[发明专利]一种药物筛选方法

权利要求书

1.一种药物筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤A：筛选PPAR受体并建立PPAR受体作用模型；

步骤B：建立化合物数据库；

步骤C：对数据库中的化合物的成药性、LogP、LogS、致突变性、致肿瘤性、刺激性、生殖毒性与水溶性进行评价，建立二维及三维的化合物数据库；

步骤D：对二维及三维的化合物数据库中的化合物进行结构修饰，获得大量的新的分子结构化合物；

步骤E：对新的分子结构化合物进行分子对接计算，筛选出能够与PPAR受体蛋白质结合的、生物活性高、ADMET的各指标评价理想的化合物；

步骤F：对所述化合物采用分子动力学方法进行验证，选定分子；

步骤G：对计算得到的验证后的化合物的ADMET性质，并最终得到目标化合物。

2.如权利要求1所述的药物筛选方法，其特征在于，所述步骤A中的筛选的受体为：以氧或氮作为种子原子。

3.如权利要求2所述的药物筛选方法，其特征在于，所述步骤A中，建立受体作用模型的方法为：采用原子生长法，将氧或氮作为种子原子开始生长或者从起始结构开始生长原子，预先对接在受体活性部位上，根据受体活性部位的静电、氢键和疏水性质、逐个的增加原子，以生长出与受体活性部位形状、性质互补的新分子；如果原子生长不能得到有效结果，此时采用片断生长法，先搜索一个分子片段库，然后将所有搜寻到的分子片段连接起来，就可以得到一个完整的分子，以此形成受体作用模型。

4.如权利要求3所述的药物筛选方法，其特征在于，所述步骤B中，所述化合物为已知药物、或已知药物的药效团或为白藜芦醇作为核心结构与噻唑烷二酮作为药效团进行有机结合的其中之一。

5.如权利要求4所述的药物筛选方法，其特征在于，所述步骤C中，进一步包括：将蛋白激酶的ATP结合位点划分区域；对所述具有抑制活性的化合物分析其成药性、计算LogP、LogS、致突变、致肿瘤、刺激性、生殖毒性与水溶性，并建立二维及三维的化合物数据库。

6.如权利要求5所述的药物筛选方法，其特征在于，划分区域包括：a、腺嘌呤区域具有亲脂性，将小分子抑制剂与ATP竞争性形成氢键；b、亲水性的口袋使得小分子以亲水性基团进入此口袋将有利于结合能力的增强；c、亲脂性区域I对设计新的化合物提供了条件，将有效的占据这一区域提供空间；d、亲脂性区域Ⅱ：这一区域相当于一个溶剂开放的亲脂性小槽，它不被ATP利用，同样可以用于药物设计时提高亲合力。

7.如权利要求6所述的药物筛选方法，其特征在于，所述步骤E中，筛选分子重量在300-600Da之间、AlogP不能高于7、重原子数限制在20-40个之间、化合物结构中氮或氧原子数在4-10之间、氢键受体数是3-7个、而氢键给体数是1-3个；确定化合物分子集合中具有氢键受体，氢键给体，疏水中心，环芳香性和正电荷形成中心，选择氢键受体(HBA)，氢键给体(HBD)，疏水中心(HP)，环芳香性(RA)和正电荷形成中心(PI)五个药效团模型参数，设定生成的药效团模型包含的药效元素1-6个，生成该组化合物分子的药效团模型以确定目标分子，将目标分子进行分子对接，配体构象生成和蛋白结构绘制小分子，用相同的对接方法对突变前后的蛋白与同一个配体小分子作对接，将两次对接的结果作对比，评价出理想的化合物。

8.如权利要求7所述的药物筛选方法，其特征在于，所述步骤F中，分子动力学验证是在常温常压（NPT）的周期化条件下：①结构及能量优化：对准备好的蛋白及配体小分子的复合物进行能量优化，优化时间为20ps；②限制性优化：对结构和能量都优化好的体系进行100ps的限制性优化，使前一步定义的水模型内部的分子进一步优化而水模型以外的部分不再参与优化；③分子动力学模拟：将温度控制在300K对蛋白与小分子的复合物进行为期2ns的动力学模拟；④提取有用信息：分子动力学的结果与对接的结果进行比对，选定结果一致较好的分子进行QSAR的性质计算。

9.如权利要求8所述的药物筛选方法，其特征在于，所述步骤G中，选取具有抑制活性的化合物作为训练集和预测集建立QSAR模型，利用大量的分子描述符，对所有化合物的描述符进行完全搜索，首先对分子描述符进行共线性控制，并采用启发式方法对参数进行快速筛选建立最佳的模型，而不是考察所有可能的参数组合；启发式方法采用预处理的方式，根据以下四条规则排除掉一些描述符，(i)不是每个化合物都共有的参数；(ii)对所有化合物来说，数值变化较小的描述符；(iii)在一个参数相关方程中，F检验值小于1.0的参数；(iv)t检验使小于某一定义值的描述符，从而建立最佳的线性回归方程，预测筛选的化合物的ADMET参数，并得到目标化合物。