[发明专利]一种药物筛选方法

说明书

技术领域

本发明属于药物设计及药物筛选领域，尤其涉及的是一种药物筛选方法和筛选的新的分子结构。 

背景技术

近20年来，Ⅱ型糖尿病发病率迅猛增长，目前中国大约有2000多万糖尿病患者，糖耐量低减者近2000万。预计到2025年全球Ⅱ型糖尿病患病人数将达到3.33亿，而我国糖尿病患者人数会有6000万。我国糖尿病患者以Ⅱ型为主，占患者总人数93%以上。Ⅱ型糖尿病代谢障碍包括周围组织胰岛素抵抗、肝脏葡萄糖生成增加和胰岛β细胞功能障碍，Ⅱ型糖尿病发病的核心环节是所有病患者均有β细胞功能受损。胰岛β细胞功能受损的病理机制主要包括脂毒性和糖毒性。三酰甘油过度储存后，脂解增加会产生大量长链酯酰辅酶A进入非氧化代谢途径，非氧化代谢途径产物具有脂毒性，可导致细胞的脂性凋亡，脂肪酸还可以不依赖神经酰胺而通过脂质过氧化来诱导细胞凋亡。高糖可通过增加丙二酰辅酶A和减少过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)表达水平来关闭游离脂肪酸氧化途径，脂肪酸β氧化被抑制。另外，葡萄糖诱导和活化了脂肪合成及储存的酶和转录因子，从而导致了细胞内长链酯酰辅酶A的堆积，加剧原有的脂肪酸水平升高。由于胰岛β细胞功能障碍是Ⅱ型糖尿病发病的核心环节，因此保护和恢复胰岛β细胞功能以及减轻胰岛素抵抗成为治疗Ⅱ型糖尿病的关键。 

分子药理学研究证明PPARs核受体家族在脂肪、脂蛋白与血糖动态平衡的关键基 因调节中出现协同或叠加效应。已经有关于PPARα，和PPARγ双受体的药物研究，但目前仍均处于临床前期。但是Buse等的研究发现，PPARα/γ双重激动剂muraglitazar在临床试验中也能引起体重增加。这些药物的出现为糖尿病的治疗开创了一个新的治疗时期，然而随之而来的众多临床副作用却使该类药物的应用受到限制，但是PPAR家族的研究为科学工作者提供了更多设计新药的机遇。PPARs核受体家族种类繁多，结构多样，针对其设计的药物对糖脂代谢方面的疾病会有很好的疗效，同时能够显著降低目前临床药物的副作用。 

因此，现有技术存在费时，需要投入大量资金，同时还会产生大量的有害化学环境污染物缺陷，利用本计算机辅助药物设计的方法，不仅可以提高工作效率，节约资金，同时可以大大提高药物研发的目标性，成功率较高，因此需要改进。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种药物筛选方法和筛选的新的分子结构。 

本发明的技术方案如下： 

本发明的重点是对药效团的选取和对接，合理而有效的药物分子的形成需要结合药物化学与药物计算方法才能快速形成有目标性的分子结构。建立好数据库后，分子构象确定和叠合中要评价其与模板分子之间的一致性，特别是药效团与受体的结合是否达到实验需要，药效团在受体的空间位置与结合状态。QSAR研究中，选取可靠的实验数据，选取的结构尽可能接近核心结构，这样预测的ADMET性质更接近于实际数据，有利于分子结构的修饰。特别是2D和3D中得到的一些参数要很好的用到结构的修饰中。 

一种药物筛选方法，其中，包括以下步骤： 

步骤A：筛选PPAR受体并建立PPAR受体作用模型； 

步骤B：建立化合物数据库； 

步骤C：对数据库中的化合物的成药性、LogP、LogS、致突变性、致肿瘤性、刺激性、生殖毒性与水溶性进行评价，建立二维及三维的化合物数据库； 

步骤D：对二维及三维的化合物数据库中的化合物进行结构修饰，获得大量的新的分子结构化合物； 

步骤E：对新的分子结构化合物进行计算，筛选出能够与PPAR受体蛋白质结合的、生物活性高、ADMET的各指标评价理想的化合物； 

步骤F：对所述化合物采用分子动力学方法进行验证，选定分子； 

步骤G：对计算得到的验证后的化合物的ADMET性质，并最终得到目标化合物。 

所述的药物筛选方法，其中，所述步骤A中的筛选的受体为：以氧或氮作为种子原子。