[发明专利]3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮的晶型

说明书

本申请为分案申请，原申请的申请号为200780038391.4，申请日为2007年10月18日，发明名称为“3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的晶型”。

技术领域

本发明涉及3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的乙酸盐的包括无定形形式和某些结晶形式的具体形式、其制备方法、包含所述的无定形和结晶形式的药物组合物、以及它们在诊断方法或者优选地在温血动物、尤其是人类的治疗中的应用、或者它们在制备用于诊断方法或者优选地用于温血动物、尤其是人类的治疗的药物制剂中的应用。

背景技术

3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮可用下式表示：

并且由WO2002/38561(实施例56)得知，将其全部内容引入作为参考，并且可以按照其中所述的来合成。

发明内容

现已令人惊讶地发现：在某些条件下在该化合物的乙酸盐中可以出现无定形形式、结晶形式，例如多晶型物或者假多晶型物(如溶剂化物或水合物)，其在下文被描述为例如A、B、C或D结晶形式或者溶剂化形式SA，并且其具有非常有利的特性。这些形式显示了改善的稳定性和纯度，并因此例如在生产时容易处理，并为3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的药物组合物的改进的制剂，如高剂量制剂，开辟了新的可能性。

为了本发明的目的，术语“本发明的结晶”包括3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形形式、结晶形式，例如多晶型物和假多晶型物(例如溶剂化物和水合物)。本发明的结晶的实例是A型、B型、C型、D型和S_A型。

本发明提供了3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形形式、结晶形式，例如多晶型物和假多晶型物(例如溶剂化物和水合物)，特别是下文定义的A型、B型、S_A型或其混合物，优选B型或A型和B型的混合物。

优选3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的无定形形式和结晶形式是基本上纯的。根据本发明，术语基本上纯的表示以重量计相关物质的总和少于1％、优选少于0.75％、更优选少于0.5％，并且残留溶剂和水少于1％、优选少于0.75％、更优选少于0.5％、更优选少于0.25％。

在另一个优选的实施方案中，3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的结晶形式不是水合物，即无水的。无水物可以例如通过在合适的条件下使一水合物脱水来制备。

本发明的另一个优选实施方案提供了3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的结晶形式，例如无水的A型或B型。

本发明的另一个优选的实施方案提供了3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的溶剂化物，例如其是在溶剂如丙酮、乙醇、四氢呋喃、乙腈、甲醇或水(水合物)中获得的。特别是本发明提供了3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的水合物形式，其是溶剂化物，例如一水合物形式。

本发明另一个优选的实施方案提供了3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸盐的结晶形式，例如下文中描述的A型、B型、C型或D型结晶或其混合物。

附图说明

图1显示3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的无水乙酸盐的A型的X射线粉末衍射图。X射线粉末衍射图谱采用带有CuKα辐射源的Bruker STOE仪进行测定。

图2显示A型的FT-IR光谱。FT-IR光谱采用Bruker Vertex仪在两个KBr片间的石蜡糊中进行记录。样品应用ATR(衰减全反射)采样器直接检测。