[发明专利]埃索美拉唑钠晶型化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及埃索美拉唑钠领域，尤其涉及一种埃索美拉唑钠晶型化合物及其合成方法。

背景技术

质子泵抑制剂（PPI）是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。奥美拉唑作为第一种PPI药物，其治疗酸相关疾病的疗效得到了一致认可。埃索美拉唑，商品名耐信（Nexium），是奥美拉唑的单一异构体，即（S）-异构体。由于具有代谢优势，埃索美拉唑钠较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，抑酸效果优于其他PPI。 

发明内容

本发明实施例所要解决的技术问题在于，提供一种埃索美拉唑钠晶型化合物，分子结构如下：

为了解决上述技术问题，本发明实施例提供了一种工艺简单、制作成本低、成品效果显著的埃索美拉唑钠晶型化合物的合成方法，包括如下步骤：

所述埃索美拉唑钠晶型化合物的合成方法，包括如下步骤：

（1）奥美拉唑前体的合成：在反应罐中加入甲醇，搅拌状态下投入原料2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑溶液，再分批加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐以及氢氧化钠水溶液，然后升温至60-65℃，计时回流，TLC检测反应，反应完毕后加入活性炭回流搅拌、过滤、降温到40-45℃，减压蒸馏，整除大部分甲醇，蒸馏完毕后向蒸馏罐中加入二氯甲烷溶解，加纯化水萃取分层，弃水层，有机相加饱和氯化钠水溶液洗涤分层，弃水层；有机相加入无水硫酸钠干燥、抽滤；滤液保持真空度-0.08—-0.1Mpa，减压浓缩至无液滴流出，加入丙酮溶解，升温到53-55℃，慢加入正乙烷，降温至室温，搅拌养晶、离心干燥，得类白色固体奥美拉唑前体；

（2）埃索美拉唑钠粗品的合成：在反应罐中加入乙酸乙酯，搅拌状态下投入奥美拉唑前体，升温至65-70℃，搅拌至溶解后降温至53.55℃，再依次加入D-(-)-酒石酸二乙酯以及四异丙醇钛搅拌反应，反应冷却后依次加入N,N-二异丙基乙基胺、过氧化羟基异丙苯搅拌反应，再加入乙酸乙酯，以氨水溶液萃取三次，合并水相，再调节PH值到7.0-8.0，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤；在滤液28-30℃、真空度-0.08—-0.1Mpa下减压浓缩得到黄色粘稠油状物；在室温下，将所得油状物溶于甲基异丁酮，搅拌下，依次加入氢氧化钠水溶液、乙腈，搅拌反应，离心放料，用丙酮洗涤， 20~24℃真空干燥后得到白色固体埃索美拉唑钠粗品；

（3）埃索美拉唑钠粗品的纯化： 向溶解罐中，依次加入丙酮、埃索美拉唑钠粗品，加热至回流，搅拌，过滤,降温至35-38℃，析晶加养晶，抽滤，以丙酮洗涤，真空干燥得纯品埃索美拉唑钠。

所述步骤（1）中向反应罐中加入甲醇200-202kg，搅拌状态下原料2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑18-19kg，分批加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐22-23kg ，向罐内滴加制备好的4.4mol/ L氢氧化钠水溶液28-32kg，用时20分钟加完，升温至60-65℃，计时回流4.5h，TLC检测反应。

在反应完毕后的溶液中加入1.0-1.4kg活性炭回流搅拌30分钟，过滤，滤液降温至40-45℃，减压蒸馏，整除大部分甲醇，蒸馏完毕，向蒸馏罐中加入408-410kg二氯甲烷溶解，加纯化水152-154kg*2萃取分层2次，弃水层，有机相加饱和氯化钠水溶液114.4kg*3洗涤分层，弃水层。有机相加无水硫酸钠9-10kg干燥，抽滤。滤液30℃保持真空度-0.08—-0.1Mpa减压浓缩至无液滴流出，加入32-33kg丙酮溶解，升温至53-55℃，慢加入正己烷42-43kg，缓慢降温至室温，搅拌养晶1小时，离心， 36-40℃干燥约2.5h，测水分≤0.5%出料，得类白色固体。

所述步骤（2）中向反应罐中加入乙酸乙酯132-133kg，搅拌下投入奥美拉唑前体29-30kg，升温至65-70℃，搅拌至溶解后降温至53-55℃，加入D-(-)-酒石酸二乙酯5-6kg搅拌30分钟后，加入四异丙醇钛2-4kg，55℃搅拌反应1.5h，冷却至30℃，加入N,N-二异丙基乙基胺1-2kg，搅拌20min。缓慢加入过氧化羟基异丙苯16-18kg,滴加完毕后控温30-34℃搅拌反应4.5h。