[发明专利]一种制备(5R,6S)-5,6-二苯基吗啉-2-酮的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备(5R，6S)-5，6-二苯基吗啉-2-酮(I)的新方法。

背景技术

(5R，6S)-5，6-二苯基吗啉-2-酮(I)，是许多活性分子的重要中间体，如具有杀菌活性的分子nakadomarin A、具有抗肿瘤活性的分子spirotryprostatin B等。

目前介绍(5R，6S)-5，6-二苯基吗啉-2-酮(I)合成的方法并不多见，文献JOC，2005，6653以及JACS，1988，1547都描绘了相同的方法：

该方法以(1S，2R)-2-胺基-1，2-二苯基乙醇为原料，先与溴乙酸乙酯反应，在胺基上进行取代。而后为了使得关环反应顺利进行，必需要对胺基进行叔丁氧羰基保护。随后在酸的催化下关环，形成六元环。最后还需要通过三氟醋酸脱保护，再经过碱化游离，最终得到(5R，6S)-5，6-二苯基吗啉-2-酮(I)。

据我们所知，这也是目前唯一的制备方法。但是这条路线存在着以下缺陷：首先为了促使关环反应的顺利进行，必需先要对胺基进行保护。但最后还要进行脱保护，这样不仅操作烦琐，而且大大提高了成本。其次，反应过程中需要使用到大量强致癌的苯以及氯仿作为溶剂，对人体和环境非常有害。此外，这条路线步骤较多，总收率低。这些缺陷显示该方法并不利于工业化生产。

故按照现有技术存在的种种缺陷限制了以工业规模制备(5R，6S)-5，6-二苯基吗啉-2-酮(I)。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备(5R，6S)-5，6-二苯基吗啉-2-酮(I)的新方法。本方法具有路线短、成本低、环境友好、操作简便等优点，适合工业化生产。

本发明具体包括如下步骤：

(1)(1S，2S)-2-氯-1，2-二苯基乙醇(II)与甘氨酸反应生成2-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)；

(2)化合物(III)与酸成盐，形成2-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸酸式盐(IV)；

(3)化合物(IV)在关环试剂作用下发生关环反应得到(5R，6S)-5，6-二苯基吗啉-2-酮(I)。

本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：

本发明所述从(1S，2S)-2-氯-1，2-二苯基乙醇(II)与甘氨酸反应制备2-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)的反应是在溶剂中进行的，所用的溶剂选自水和以下溶剂的混合：四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇。

本发明所述从(1S，2S)-2-氯-1，2-二苯基乙醇(II)与甘氨酸反应制备2-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)的反应是在碱存在下进行的，所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N-甲基吗啉、咪唑。

本发明所述从(1S，2S)-2-氯-1，2-二苯基乙醇(II)与甘氨酸反应制备2-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)的反应需要使用相转移催化剂，所用的相转移催化剂选自：四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、18冠-6。

上述从(1S，2S)-2-氯-1，2-二苯基乙醇(II)与甘氨酸制备2-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)的反应的操作过程大致如下：

在反应瓶中将(1S，2S)-2-氯-1，2-二苯基乙醇(II)、相转移催化剂、碱以及溶剂混合后，在合适的温度下，滴加甘氨酸的水溶液。滴加完毕后，减压除去有机溶剂，用稀盐酸调解pH至为中性，固体析出，过滤烘干即得2-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)，直接进行下一步反应。

本发明所述从2-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸(III)制备2-[(1R，2S)-2-羟基-1，2-二苯基乙胺基]乙酸酸式盐(IV)的反应需要使用酸，所用的酸选自：氯化氢溶液、溴化氢溶液、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸。氯化氢或溴化氢溶液是将氯化氢气体或溴化氢气体通入到相应的溶剂中形成的，所用的溶剂选自：水、甲醇、乙醇、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺。