[发明专利]一种IV型埃替拉韦晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及埃替拉韦的一种新晶型及其制备方法，具体说，是涉及一种IV型埃替拉韦晶体及其制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

埃替拉韦(elvitegravir)是由吉利德科学公司（Gilead Sciences,Inc.)开发的新一类整合酶抑制剂，其主要是用于阻止HIV病毒将染色体整合到宿主细胞DNA中的药物，现处于预注册阶段，其化学结构式如下所示：

目前，合成埃替拉韦的方法主要有如下几种：

①、国际申请WO2004046115中公开的如下路线：

②、美国专利申请US2009036684中公开了如下路线：

关于埃替拉韦的晶型，目前报道的有：

国际专利申请WO2005113508A中公开了埃替拉韦的晶型I、II和III，据报道，所述的结晶形式与该化合物其它物理形式相比具有优异的物理和化学稳定性，尤其是晶型II相对于晶型I和III，具有更适合制剂制备的理化性能。

国际专利申请WO2010137032A中公开了埃替拉韦及其钠盐的无定型和II型、III型，所述晶型的获得只是在国际申请WO2005113508A的基础上改变结晶溶剂所得。

发明内容

本发明提供的是埃替拉韦的一种新晶型（简称为IV型）及其制备方法。

本发明所述的IV型埃替拉韦晶体的X-射线粉末衍射谱图在如下2θ：9.98°、11.68°、17.05°、18.98°、23.12°、23.57°下具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。

进一步说，所述晶体的X-射线粉末衍射谱图在如下2θ：8.52°、9.98°、10.53°、11.68°、12.76°、13.93°、14.58°、15.98°、17.05°、16.76°、18.98°、20.15°、21.28°、23.12°、23.57°、24.65°、25.84°、28.42°、34.68°、36.57°下具有主衍射峰，测试误差为±0.2°。

进一步说，所述晶体在30～200℃范围内的差热-热重分析中的失重率为8.5%～9.5%。

一种制备上述IV型埃替拉韦晶体的方法，包括如下步骤：

a)在20～60℃，使无定型埃替拉韦溶解于适量的无水乙醇中；

b)在10～20℃搅拌使析晶；

c)过滤，干燥。

作为一种优选方案，步骤a)使1g无定型埃替拉韦溶解于1～9mL的无水乙醇中。

作为进一步优选方案，步骤a)使1g无定型埃替拉韦溶解于1～6mL的无水乙醇中。

作为一种优选方案，步骤c)中的干燥为真空干燥、热风干燥或流化床干燥。

另一种制备上述IV型埃替拉韦晶体的方法，包括如下步骤：

1)在20～60℃，使无定型埃替拉韦溶解于适量的无水乙醇中；

2)滴加反溶剂：正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种；

3)滴毕，降温到0～10℃，搅拌使析晶；

4)过滤，干燥。

作为一种优选方案，步骤1)使1g无定型埃替拉韦溶解于1～9mL的无水乙醇中。

作为进一步优选方案，步骤1)使1g无定型埃替拉韦溶解于1～6mL的无水乙醇中。

作为一种优选方案，步骤2)中滴加的反溶剂体积与无水乙醇的体积比为1:1。

作为一种优选方案，步骤4)中的干燥为真空干燥、热风干燥或流化床干燥。

本发明中所述干燥的条件是在20～60℃干燥至恒重。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供的IV型埃替拉韦晶体相对于现有晶型具有更优异的溶解性和优良的稳定性，更有利于制剂的制备；另外，本发明的制备方法简单、生产周期短、成本低、易于规模化生产。

附图说明

图1是本发明所述的IV型埃替拉韦晶体的X-射线粉末衍射谱图。

图2是本发明所述的IV型埃替拉韦晶体的DSC-TGA谱图。

图3是对比例获得的II型埃替拉韦晶体的X-射线粉末衍射谱图。

具体实施方法

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。实施例中所用的无定型埃替拉韦是参照WO2010137032A2中所述方法制备而得。