[发明专利]一种聚ε-己内酯负载的抗肿瘤前药及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚ε-己内酯负载的抗肿瘤前药及其制备方法，属于抗肿瘤药物改性领域。

背景技术

紫杉醇属于抗肿瘤药物，它已经被证明在乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和前列腺癌有很好的临床效果。紫杉醇的毒性是通过与细胞中的微管相互作用引起的，这种相互作用扰乱了癌细胞的有丝分裂从而导致癌细胞死亡。虽然紫杉醇是很好的抗癌剂，但是它们的超亲油性导致在水中的溶解性很差。

为了克服紫杉醇在水中溶解性的问题，目前在临床上用的紫杉醇制剂是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇(50:50,v/v)的混合溶液中，浓度为7mmol/L。这种制剂的商标为

虽然紫杉醇制剂已得到了广泛的应用，但是仍存在不足：

(1)聚氧乙烯蓖麻油不是惰性的，它能引起许多副反应，如过敏反应和神经毒性。

(2)注射药物前，常常需要加入皮质类固醇和抗组胺药，从而可能出现不良反应。

(3)2006年，Figg的研究表明：中的聚氧乙烯蓖麻油降低了药物的抗肿瘤疗效。

为了克服中的问题，人们提出了四种策略：(1)设计新的紫杉醇衍生物；(2)改变紫杉醇配方；(3)同其它抗肿瘤药物合用；(4)制备紫杉醇前药。其中，前药是活性原药的生物可逆性衍生物，它常被用来克服原药的一些缺点，如低的水溶性，低的渗透性，低的口服吸收，低的稳定性，毒性和非靶向性。前药的术语也可以定义为：一种几乎没有活性的化学药品，但是它在体内吸收或分布后，能转化为原药而发挥药效。

2001年到2002年期间，全世界得到批准的药物至少有14%是前药。这种趋势引起研究着对前药的研究，尤其是关于癌症药前药的研究，紫杉醇的衍生物是研究热点之一。

从目前文献报道来看，紫杉醇前药主要分两类：

一类是小分子修饰的紫杉醇前药，被引入的小分子基团大部分是可电离的，包括铵盐、羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。

另一类是水溶性聚合物紫杉醇前药，从而提高药物分子的水溶性、稳定性和生物利用度，改善药物分子的药代动力学，通过增强渗透和保留(EPR)效应被动靶向肿瘤组织。同时聚合物载体在药物释放以后，不会在体内长时间积累，可以排出体外或水解后被吸收。目前报道的这种水溶性聚合物有：聚乙二醇(PEG)，N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺，羧甲基环糊精，聚谷氨酸，树枝状聚合物。

目前对聚合物前药体系的研究成为当今新药开发的热点，由于聚合物对肿瘤组织独特的增强渗透和保留特性，设计聚合物前药能够有效地将原药输送至肿瘤部位，同时改善其水溶性，这些是以改善药物水溶性进行小分子修饰原药的方法所达不到的效果。另外，聚合物前药相对于小分子修饰的原药来说，前者在相对低廉的价格下就可以制成前药。

聚合物修饰剂的选择是药物分子修饰的关键，脂肪族聚酯如聚乳酸(PLA)，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚ε-己内酯(PCL)属于生物可降解聚合物。由于其分子量可控制在相当宽的范围而受到重视。特别是在与PEG形成嵌段共聚物后，不仅具有生物可降解性，而且大大地改善了材料与人体的生物相容性，作为药物载体材料时，延长了药物在体内的循环时间，提高了药效，降低了免疫响应性，成为人们研究的热点。