[发明专利]一种4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1,1’-联苯-2-甲醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的合成方法，属于化工技术领域。 

在已有的专利(US2012085133A1，EP2468736A1，US20080242711A1)中介绍了一种胆固醇脂转移蛋白抑制剂III期临床新药-安塞曲匹(Anacetrapib)的化学合成过程，而4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇作为一种中间体被应用于此过程。4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇具有如下式所示(2)的化学结构。 

现有技术中专利(US2012085133A1)公开了一种制备4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的方法，该方法是采用[1，1′-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯作为催化剂，这个化合物的价格非常昂贵，不利于大规模及工业化生产，另外，该反应需32小时完成，反应时间过长，同样增加了成本。 

发明内容

本发明涉及一种胆固醇脂转移蛋白抑制剂安塞曲匹中间体，即，4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’联苯-2-甲醇的合成方法，4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇是用于合成医药、农药的重要化学品。本发明的目的是提供一种以4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸和2-氯-5-三氟甲基苄醇为原料经偶联反应得到4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的合成方法。本发明提供一种成本低廉、操作简单、安全性高、有利于工业化生产的、高产率、高纯度的4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的合成工艺，所得产品纯度高能满足医药生产领域的要求。 

本发明提出了一种4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的合成方法，以4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸和2-氯-5-三氟甲基苄醇为原料，在钯源催化剂、配体、碱的共同作用下，经偶联反应得到产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇。 

本发明合成方法的反应过程如以下： 

具体包括以下步骤，在反应瓶中投入4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸，用四氢呋喃和水溶解，继续投入2-氯-5-三氟甲基苄醇和氟化铯，对溶剂用氮气鼓泡，在氮气保护下迅速投入醋酸钯和1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁，升温至50℃，HPLC监控反应，大致搅拌6小时时停止加热，过滤除掉不溶物，旋掉溶剂四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，旋掉乙酸乙酯，用正己烷打浆，得到部分产品，对母液用柱层析洗脱一遍，旋掉溶剂，打浆，既得目标产品4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇。 

本发明合成方法中，所述钯源为醋酸钯或氯化钯或其他等适宜催化剂。配体为1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁或1，1-双(二苯基膦)二茂铁或其他等。碱为碳酸钾、氟化铯、氟化钾、醋酸钾、碳酸铯或其他等。优选地，所述钯源催化剂为醋酸钯，配体为1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁，碱为氟化铯。 

本发明合成方法中4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸∶2-氯-5-三氟甲基苄醇∶钯源催化剂∶配体∶碱的用量摩尔比为1.5∶1∶0.02∶0.02∶3。优选地，4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸∶2-氯-5-三氟甲基苄醇∶醋酸钯(II)∶1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁∶氟化铯的用量摩尔比为1.5∶1∶0.02∶0.02∶3。 

本发明合成方法中，所述溶剂四氢呋喃∶水的体积比为1∶1～5∶1。优选地，所述溶剂四氢呋喃∶水体积比为3∶1。本发明合成方法中，所述反应温度为40～55℃。优选地，反应温度为50℃。反应时间为4～8小时。优选地，反应时间为6小时。产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的HPLC纯度大于99％。产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的收率大于80％。