[发明专利]一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种度洛西汀盐酸盐制备的新方法。 

背景技术

盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)是由美国Eli Lilly公司研制开发的高亲和性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRIs)，是一种临床有效的抗抑郁药，化学名称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，化学结构如下所示： 

本品的主要三个剂型，分别为胶囊剂、胶囊缓释剂和片剂，最早于2004年分别在挪威、美国和印度上市，商品名分别为YENTREVE，CYMBALTA和SYMBAL，并随后在欧洲，澳大利亚，日本，中国等多国上市，是2010年中国国家医保目录收录药品。

本品在临床上主要用于治疗成人抑郁症(J. Clin. Psy. 2002, 63(4), 308–315)、中至重度压力性尿失禁(Am. J. Obstet. Gynecol., 2002, 187(1), 40-48)和糖尿病性外周神经痛(世界临床药物, 2007, 28(11), 663-665)。2004年美国FDA批准其作用机制与同类药物文拉法辛相同，但是其对去甲肾上腺素再摄取抑制作用强于文拉法辛，与后者相比，本品对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取一致效应更为平衡。体外实验证明，度洛西汀对多巴胺，肾上腺素、胆碱、组胺、γ-氨基丁酸(GABA)等受体无明显亲和力，对单胺氧化酶(MAO)无抑制作用，尽管其代谢产物众多，但其主要代谢产物均无活性。与以上体外实验相对应的是在临床应用中，度洛西汀耐受性好，与文拉法辛相比，不会引起血压的变化，故更为安全(世界临床药物, 2006, 27(11), 682-686)。基于其化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其他神经系统递质受体亲合力低等优点，目前在临床上广泛应用，其市场前景广阔，2012年度洛西汀在全球的销量为52.5亿美元，相比2011年增长22.3%。 

甲基度洛西汀是度洛西汀合成中的关键中间体，如专利WO2008093360A2， US7550605B2，WO2006071868A2均报道可通过甲基度洛西汀脱去甲基制备得到度洛西汀，具体合成方法均是通过与氯甲酸酯类反应得到N-酰化中间体，再进一步通过酸解或是碱解得到度洛西汀，合成路线如下。 

这种制备方法分为两步：第一步为有机碱催化下的酰化反应，通常在非质子溶剂中进行(EP0457559A2，WO2008093360A2)，反应需要加热；第二步为水解反应，报道的试剂有氢氧化钠(WO2008093360A2，WO2006071868A2)，氢氧化钾(WO2006071868A2)，Zn甲酸体系(Tetrahedron Lett. 1990, 31(49), 7101-7104)，甲基卤化镁(WO2010010412A2)等。该制备方法的缺点是第一步反应是加热反应，易产生杂质，处理后的中间体多为油状物纯化困难，且该步反应多使用沸点较高的溶剂，如甲苯(EP0457559A2，WO2008093360A2)，该类溶剂在油状物中间体中不易完全蒸干，带入第二步水解过程中会造成水解反应速度变慢，水解进行不完全；第二步反应多在强碱中进行，易引起醚键水解，产生的杂质难以除去，影响产品纯度；该方法总共需要两步，操作较为复杂。 

由此可知由甲基度洛西汀制备度洛西汀的方法对产品纯度的影响大，开发一种条件温和，操作简便的脱甲基工艺对于工业化生产很有必要。 

发明内容

为解决上述合成问题，本发明提供一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法，即以(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(甲基度洛西汀)为原料，以卤素作为脱甲基试剂，在一定pH值的缓冲液和机溶剂的混合溶剂中反应脱甲基得(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(度洛西汀)；度洛西汀在有机溶剂中溶解后加入氯化氢溶液成盐得到度洛西汀盐酸盐。合成路线如下。 

本发明经过以下两个合成步骤： 

步骤1：由甲基度洛西汀脱甲基制备度洛西汀：