[发明专利]一种采用多级离心萃取器萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法，具体为利用离心萃取器经多级逆流反应萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法。 

背景技术

4-硝基苯甘氨酸（4-nitrobenzene glycine，PGL），为苯甘氨酸的衍生物，是一种重要的医药中间体，由于其具有旋光性，左旋产品和右旋产品具有不同的药理作用，左旋产品常用于合成抗生素，可作为D型丝氨酸转运蛋白抑制剂，在临床上可用于治疗中枢神经系统疾病，也用于合成多肽激素和多种农药。因此，开发4-硝基苯甘氨酸单一对映体的制备方法具有重要意义。 

单一手性药物对映体的获得方法主要有合成法和外消旋体拆分法。目前，制备4-硝基苯甘氨酸单一对映体主要采用不对成合成方法，生产成本高，目前每克售价在1000元以上。目前还没有采用拆分方法制备4-硝基苯甘氨酸单一对映体大规模工业化应用的先例。但外消旋体拆分法工艺简单、易于工业化生产、成本较低、开发时间较短而倍受重视。开发能用于工业生产的4-硝基苯甘氨酸外消旋体拆分法具有重要意义，生产成本能比目前采用的不对称合成法低得多。目前困扰拆分法制备4-硝基苯甘氨酸单一对映体工业化应用的难题在于：1）缺少分离能力足够大的选择体；2）对映体连续化分离对萃取设备要求高、一般的萃取设备难以满足要求。

本发明在手性溶剂萃取技术的基础上结合多级离心萃取器对4-硝基苯甘氨酸外消旋体进行萃取分离。本发明利用BINAP-Cu金属配合物萃取剂对4-硝基苯甘氨酸对映体的高选择性，利用离心萃取器的离心作用力强化传质效率，加速4-硝基苯甘氨酸对映体在水相和有机相中的传质及反应。同时，本发明在水相进口溶液中加入一定浓度的NaPF₆，使洗涤段洗涤作用达到最强的同时使萃取段的萃取作用抑制达到最小，从而使萃取相和萃余相出口纯度和产率大大提高。该技术克服了一般萃取技术所存在的传质效率低及单级萃取纯度和产率低的问题。

发明内容

本专利针对单级手性溶剂萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的对映体过剩量及产率不高等难题，提出了一种分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法--利用离心萃取器多级逆流萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法。本发明的技术方案：一种萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法，取4-硝基苯甘氨酸对映体溶于0.1 mol/L的NaH₂PO₄/H₃PO₄缓冲溶液中配成浓度为2 mmol/L的溶液作为料液相；取BINAP(2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘)与[(CH₃CN)₄Cu]PF₆按物质的量之比1:1溶于1,2-二氯乙烷纯有机溶剂，避光，磁力搅拌，反应12小时。反应后的溶液用纯1,2-二氯乙烷稀释成含BINAP-Cu萃取剂0.4~1.6 mmol/L的溶液作为有机相；取NaPF₆（六氟磷酸钠）溶于0.1 mol/L的NaH₂PO₄/H₃PO₄缓冲溶液中配成含NaPF₆  0.5~3.5 mmol/L的溶液，调节其pH为5.5~8.5作为水相。有机相，水相及料液相分别利用计量泵分别从有机相入口(3)、水相入口(1)、料液相入口(4)泵入离心萃取装置，水相：料液相体积比0.1~3，有机相：水相体积比0.1~2，水相同有机相呈逆流流动，于5 ℃进行10级离心逆流萃取3~4小时，使其反应萃取完全（流路示意图见图1）。 

显著特点：本发明的多级离心萃取器逆流萃取分离4-硝基苯甘氨酸对映体的方法，利用BINAP-Cu金属配合物萃取剂与4-硝基苯甘氨酸对映体的选择性络合，利用离心萃取器的离心作用力使水相和有机相实现快速混合及快速分离，加速4-硝基苯甘氨酸对映体在水相和有机相中的传质及反应。同时，本发明在水相进口溶液中加入一定浓度的NaPF₆，使洗涤段洗涤作用达到最强的同时对萃取段萃取作用抑制达到最小。通过多级反应萃取平衡，可大大提高(D)型4-硝基苯甘氨酸及(L)型4-硝基苯甘氨酸的纯度和产率。本方法流程简单，操作简便，产品质量稳定，适合规模生产。

附图说明