[发明专利]含硼吖啶衍生物、其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的含硼化合物、含有该化合物的药物组合物及其应用。

背景技术

癌症是严重危害人类生命与健康的常见多发病，已成为新世纪人类的第一杀手，是全球最大的公共卫生问题之一。根据《2012中国肿瘤登记年报》对外发布：“全国每6分钟就有一人被确诊为癌症，每天有8550人成为癌症患者，每七到八人中就有一人死于癌症。”“全国癌症发病形势严峻，发病率与死亡率呈持续上升趋势，每年新发癌症病例约350万，因癌症死亡约250万”。放射治疗连同手术和化疗是目前癌症治疗的三大常规手段。目前常用的X-射线与γ-射线技术在治疗恶性肿瘤的同时也对正常组织造成损伤，甚至造成严重的毒副作用。因此，如何在提高肿瘤治疗剂量的同时避免对周围正常组织的损伤一直是放射治疗追求目标。

硼中子俘获治疗法(BNCT)是一种双模（bimodal）的放射治疗技术，其需要的两个要素包括¹⁰B原子和低能的热中子。用含硼-10（¹⁰B的稳定核素）的化合物注入人体，通过与肿瘤结合达到肿瘤¹⁰B的聚集，用低能热中子束照射时，在肿瘤组织聚集的¹⁰B原子俘获中子形成亚稳态核素¹¹B，核素¹¹B自发地发生核裂变反应，分解成高LET的α粒子和⁷Li核（它们共具有2.34Mev的平均总动能）。这两种粒子在组织中沿相反方向运动，传输距离仅为5-10微米，与大多数肿瘤细胞的直径相当。具有高LET的α粒子和⁷Li核可在细胞范围内杀伤肿瘤细胞(Barth等Clin. Cancer Res. 11:3987-4002, 2005; 高峰等, 中国新药杂志, 19: 296-300, 2010)。因此，与传统的化疗、放疗相比，BNCT的优势在于：在肿瘤中产生高度局部化、高LET的电离辐射；肿瘤组织治疗剂量远远大于正常组织剂量；高传能线密度射线α粒子和⁷Li核对富氧或缺氧的肿瘤细胞均能产生杀伤效应α粒子和⁷Li核对肿瘤细胞的杀伤不依赖于细胞生长周期。

BNCT中一个关键的问题是寻找无毒的硼化合物作为硼载体，将¹⁰B转运并聚集在肿瘤组织中，并确保较高的选择性从而获得高的治疗比。这样的化合物在肿瘤组织中的¹⁰B平均浓度优选为15-30 ug/g (ppm，百万分之一)，并具有较高的肿瘤/正常组织和肿瘤/血液比（一般为3以上）和低毒性。

近年来，一些研究小组已经开发了多种¹⁰B载体。包括含硼的核苷、核苷酸或寡核苷酸（EP 1113020 A2）、硼化氨基磷酸酯的核苷和寡核苷酸（WO 94/01440 A1）、碳硼烷基卟啉（WO 2008/133664、CN 101605459A）、含叶酸的碳硼烷衍生物（WO2007/ 021234、CN101268085 A）、弱碱性含2-硝基咪唑基的含碳硼烷化合物（WO2008/070336、CN101668547 A）、载有盐酸阿霉素的天然高分子-聚（3-丙烯酰胺苯硼酸）复合纳米微球（CN 101879427 A）等；另外，还有许多含硼的生物分子如氯丙嗪（CPZ）、卟啉（TPPS）、硫脲嘧啶（TU）、氨基酸类、核苷、类固醇等的类似物以及生物大分子单抗的报道（Soloway 等 Chem. Rev. 98:1515-1562,1998）。目前处于I/II期临床实验的包括L-4-硼酸苯丙氨酸（L-BPA）和巯基-闭式-十二硼烷二钠盐（BSH）。鉴于BNCT的优点以及在¹⁰B载体上已取得的进展，目前全世界范围内包括美国、日本、意大利、捷克、芬兰、瑞典、荷兰、德国、英国等国家都在开展BNCT的临床研究，涉及的恶性肿瘤已从神经胶质瘤扩展到头颈癌、肝癌、黑色素瘤等，而且从近体表的肿瘤部位过渡到深部肿瘤的治疗，对深层次的认识无论机理或是临床技术仍都处于不断探究中。新型¹⁰B载体的研究开发将为BNCT治疗癌症开辟了一条光辉途径，有望将脑胶质瘤的5年存活率提高到80％左右。