[发明专利]一种(-)-石杉碱甲的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种石杉碱甲的拆分方法，该方法通过将消旋体石杉碱甲制备成手性酸盐，再通过重结晶、游离进一步制备成(-)-石杉碱甲。

技术背景

石杉碱甲是从石松科植物千层塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev.]中分离到的一种高活性生物碱。通常用其光学异构体(-)-石杉碱甲作为药物活性成分,(-)-石杉碱甲的结构式如下：

(-)-石杉碱甲，其化学名称为：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲基环辛四烯并[b]吡啶-2-(1H)-酮。

(-)-石杉碱甲是一高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,具有提高学习、记忆效果的功能,可用于多种神经精神类疾病的治疗。

(-)-石杉碱甲片于1995年在中国上市，临床用于老年痴呆症（AD）和记忆障碍的治疗；在国外石杉碱甲作为食品添加剂、功能性饮料活性成分得到广泛使用，主要用于改善老年人记忆功能，提高运动员大脑反应速度。

天然(-)-石杉碱甲在石杉科植物千层塔中含量只有万分之一左右，由于千层塔系植物生长周期长达8-10年，单纯的提取远远不能满足市场需求，必须借助化学合成来提高市场供应量。

(-)-石杉碱甲的化学制备主要有不对称合成和外消旋体拆分法两种方法。

在专利WO2009120774中，Underiner.Gail等人采用不对称Trost反应进行手性合成，并通过柱层析、重结晶等方法得到单一异构体，采用该中间体再经多步反应制得(-)-石杉碱甲，其反应过程如下：

在专利CN101333190中，阎家麒等利用金鸡纳碱类生物碱作为手性辅剂，进行不对称迈克尔加成/醛醇缩合反应，所得到的中间体非对映异构体过量百分比为64%，采用该中间体再经多步反应制得(-)-石杉碱甲，其反应过程如下：

利用以上不对称合成的方法进行放大生产时，除了成本高、难以产业化以外，所得产品的光学纯度往往偏低，在后续步骤仍然借助拆分手段才能得到药用的合格原料。

在专利CN101130520中，何煦昌等人将化学合成得到的外消旋O-甲基-石杉碱甲与酸性拆分剂(-)-2,3-二苯甲酰-L-酒石酸形成非对映异构体盐，经有机溶剂反复重结晶纯化，再经游离、脱保护得(-)-石杉碱甲，其反应过程如下：

但该方法拆分后得到的中间体收率仅为16%，最终导致产物成本增加。

由于现有技术的上述缺陷，需要找到适合大规模工业化生产的方法，以降低生产成本，提高收率，提高纯度，满足市场的需求。

本发明人发现，石杉碱甲的消旋体(+)-石杉碱甲比较容易获得，如通过CN101333190文献方法得到，而且成本低廉。

通过用拆分剂拆分的方法将石杉碱甲的消旋体拆分成其光学异构体(-)-石杉碱甲目前未见任何报道。

本发明人意外的发现，直接以(+)-石杉碱甲与手性酸在合适的溶剂中成盐，得到(+)-石杉碱甲手性酸盐；再经重结晶、游离等过程可以得到高纯度的(-)-石杉碱甲，目标构型回收率大于70%，光学纯度大于99.5%，化学纯度大于99.5%，完全符合药用原料的需求。

发明内容

本发明公开了一种(-)-石杉碱甲的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1）将(+)-石杉碱甲与手性酸成盐，得到(-)-石杉碱甲手性酸盐；

2）将(-)-石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-)-石杉碱甲。

其中步骤1）中(+)-石杉碱甲使用CN101333190文献方法制备，其成本价格为：50元/克，也可以购买得到。