[发明专利]制备头孢噻肟钠晶体的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学工程结晶技术领域，特别涉及一种制备头孢噻肟钠晶体的方法。

背景技术

头孢噻肟钠，分子式C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na，分子量477.44，化学名称为(6R,7R-3-［（乙酰氧基）甲基］-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酞胺基］-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，其结构式如下结构所示。头孢噻肟钠为白色至微黄色结晶，无臭或微有特殊臭，CAS号：64485-93-4。

头孢噻肟钠属于第三代半合成头孢菌素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抵抗活性。头孢噻肟钠对杆菌作用强，如大肠杆菌、肠杆菌、流感杆菌等，而且对大部分厌氧菌有很好的抑制作用。临床广泛应用于各种敏感菌感染，如败血症、呼吸道感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等，还可作为婴幼儿脑膜炎的选用药物。头孢噻肟钠是近年来国内头孢抗生素市场发展迅速的典型品种之一。

头孢噻肟钠是由头孢噻肟酸与成盐剂进行成盐反应，然后结晶析出的方法制得。反应与结晶这两步操作直接关系最终产品质量和过程收率。

CN200410155402.5公开了一种直接从7-ACA制备头孢噻肟钠的一步工艺方法，该方法简化了工艺流程，将头孢噻肟酸的制备和头孢噻肟钠的反应-结晶一步完成；但制备头孢噻肟酸反应生成的副产物没有从体系中分离去除，可能会在后面溶析结晶时与头孢噻肟钠一起析出，影响最终头孢噻肟钠产品的纯度。

CN201210023057.4公开了一种使用无水结晶工艺制备头孢噻肟钠的方法，在甲酰胺、甲醇等有机溶剂中使头孢噻肟酸与成盐剂反应，再进行溶析结晶，所用溶析剂为甲苯、乙酸乙酯等。但该方法整个过程全部使用有机溶剂，有机溶剂用量大；为了得到水分含量低的产品，该方法的干燥条件为50-60℃直至水分合格，头孢类药物产品的高温耐受性较差，长时间过高的温度会使头孢噻肟钠发生降解，产品色级变差。

印度专利IN200300023-I4使用极性和弱极性混合溶剂，胺类溶剂助溶，将头孢噻肟酸溶解，加入溶有钠盐的乙酸乙酯溶液进行反应，再用酯类溶析剂进行溶析结晶。该方法中头孢噻肟酸的溶解过程需要加入助溶剂三乙胺、二乙胺或正丁胺，胺类溶剂毒性较大，具强刺激性，应限制使用。

印度专利IN200902096-I1涉及了一种使用醇类或酯类溶剂进行溶析结晶制备头孢噻肟钠的方法。在醇类或酯类溶剂中将头孢噻肟酸与异辛酸钠进行反应，反应完毕后脱色、过滤、洗涤，然后使用醇或酯类溶剂进行溶析结晶。该方法的最佳操作温度为-10℃，温度较低，对冷源品质要求高，耗能较多。

上述专利中提到的头孢噻肟钠结晶过程使用的有机溶剂毒性较大，同时对头孢噻肟钠的溶解度较低，需大量使用溶剂，造成处理能力低，有机溶剂消耗高。

专利CN02112393.4公开，在60%醇类-水混合溶剂中进行头孢噻肟钠成盐反应，将反应后的头孢噻肟钠溶液滴加到醇类溶析剂中。得到头孢噻肟钠产品纯度为92%左右。该方法将含头孢噻肟钠的溶液反滴到溶析剂中，容易析出无定型产品，导致产品纯度较低。

CN200910111046.X用丙酮-水混合溶剂作溶媒，反应完毕后加入80-120目（120-180μm）之间晶种，晶种量为投入头孢噻肟酸重量的0.03%-0.1%。该方法使用晶种粒度较大、比表面积小，不能提供足够多的界面促进晶体生长，初级成核难以避免，必然发生成胶现象。而且该方法在配制丙酮-水混合溶剂时丙酮体积分数为80%，加晶种时丙酮体积分数超过85%，溶液中头孢噻肟钠过饱和度较大，会使后期晶体粒度难以调节。

头孢噻肟钠反应-结晶过程中使用含水溶剂最大的优势就是无毒、易得、成本低，但是使用含水溶剂的结晶过程极易出现胶凝现象，头孢噻肟钠在结晶过程中极易形成胶体，导致结晶过程很不稳定，收率低，结晶产品纯度低、澄清度差等问题。

发明内容

国内头孢噻肟钠结晶生产工艺的主要问题在于，晶体的粒度分布不均匀、流动性差，产品纯度较低，其反应-结晶过程极易出现胶凝现象，图1为国内某厂头孢噻肟钠产品的粒度分布图，为双峰，粒度分布宽。由此，本发明提出了一种反应-结晶制备头孢噻肟钠晶体的方法，其技术方案主要包括：