[发明专利]一种含有盐酸普拉克索的缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有盐酸普拉克索的缓释制剂及其制备方法。

技术背景

帕金森病是一种常见的发生于中老年人的缓慢进展的神经系统变性性疾病，临床以静止性震颤、肌强直和运动障碍为主要特征。随着人口老年化的进程，其患病率逐年增高，已成为仅次于脑血管病的神经系统常见病。长期以来,以左旋多巴为主的药物替代治疗是帕金森病治疗的首选方案.但是现有的治疗措施均不能有效阻止乃至减慢疾病的进展新一代非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索的出现为帕金森病患者带来了希望。

盐酸普拉克索的化学名称为S(-)-2-氨基-6-正丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐。目前市售普拉克索普通片需要每天服用三次，鉴于帕金森病人对存在行动不便，且难以保证规律服药的问题，美国FDA批准了BoehringerIngelheim制药有限公司开发的二盐酸普拉克索（pramipexoledihydrochloride）缓释片MirapexElk，用于一日1次口服治疗早期和进展期特发性帕金森氏病患者的疾病体征和症状。而申请人在研究过程中发现将市售产品放入水介质中溶出很低，而水介质是评价溶出的一个比较重要的因素，譬如2007年出版的药物制剂技术（凌沛学主编）缓释和控释制剂章节“释放介质”中明确指出“去空气的新鲜纯化水为最佳的缓释介质”，而一个优质药品，在采用一定的溶出装置和转速时，在四种介质中（人工胃液（pH1.0-1.2）、pH4.0-4.5、人工肠液pH6.8和水）均应有一定的溶出曲线，这样就能保证该药品用于人体时，可在各种体内环境中均有一定的溶出或释放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。

中国专利CN1671381A公开了一种普拉克索的每日给药一次的缓释剂型，其包含治疗有效量的普拉克索或其要用盐，40%-70%的淀粉，30%-60%的羟丙甲纤维素和至少一种可药用赋形剂，制备工艺采用粉末直接压片之地药物骨架片芯后外包缓释衣膜，该工艺比较复杂，且对生产设备以及造作要求很高。中国专利CN1671382A采用工艺与CN1671381A相同，存在同样的技术问题。

中国专利ZL200580027635.X公开了包含普拉克索或其要用盐的延长缓释制剂，该制剂中包含两种聚合物，一种为预胶化淀粉，另一种为阴离子聚合物，该缓释制剂在pH4.5和pH6.8的缓冲液中，释放缓慢，24小时溶出释放率仅为80%，而pH6.8缓冲液是模拟体内肠液环境的体外释放度测定解释，作为药物吸收的主要部位十二指肠-小肠，如药物不能完全释放，生物利用度将会降低，同时申请人研究其在水介质中也存在溶出很低的现象，24小时溶出不超过20%。同时卡波姆等阴离子聚合物的成本也较高。

中国专利CN102836137A公开了一种含有盐酸普拉克索、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁的缓释制剂，该制剂是通过湿法制粒获得的；中国专利CN102406626A公开了一种含有盐酸普拉克索、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的缓释制剂。申请人在研究过程中发现，中国CN102836137A的制剂存在突释现象，在pH1.2、pH4.5和pH6.8的缓冲液中，其1小时后释放超过40%；中国专利CN102406626A的制剂在上述三种介质中，其1小时后释放也接近30%，同时在4-6小时pH6.8介质中存在突释现象。

发明内容

为了解决现有技术中存在的依赖溶出介质，存在突释现象等问题，本发明提供了一种在不依赖溶出介质，能够达到基本一致释放度，且不存在突释现象，更符合缓释机制的含有普拉克索的缓释制剂。

本发明一方面提供了一种含有普拉克索盐酸盐的缓释制剂，该缓释制剂中含有以下重量百分比的组分：

盐酸普拉克索 0.1-1%

羟丙甲纤维素 40-70%

淀粉 5-30%

羟丙纤维素 5-35%

微粉硅胶 1-5%

硬脂酸镁 1-5%。

优选所述淀粉为预胶化淀粉、玉米淀粉或二者混合物。

本发明进一步提供一种含有普拉克索盐酸盐的缓释制剂，该缓释制剂中包含以下重量百分含量的组分：

本发明更进一步提供一种含有普拉克索盐酸盐的缓释制剂，该缓释制剂由以下重量百分含量的组分组成：

本发明更进一步提供一种含有普拉克索盐酸盐的缓释制剂，该缓释制剂由以下重量百分含量的组分组成：