[发明专利]一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，属有机合成领域。 

背景技术

1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮是一种非常有用的医药中间体，但是目前的合成3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的方法有以下几种： 

第一种方法路线：

第二种方法路线：

第三种方法路线：

第一种方法，路线长，总收率很低不足21%，第二种方法要用到叔丁基锂，比较危险，不易于放大生产，第三种方法，在关环反应过程中会产生一种与反应产物的摩尔比1:1的副产物，不易提纯。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种生产周期短、产率高，纯度高的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法。 

本发明的目的通过以下技术方案来具体实现： 

一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，包括以下步骤，

步骤一、1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮的合成

反应化学式为：

具体操作为：

将4-甲氧基吡啶溶解在10倍质量的四氢呋喃中，加入三乙胺，降温至-40℃，滴加Cbz-Cl，在滴加完毕后，保持-40℃的温度20分钟，然后滴加浓度为3mol/L的含甲基溴化镁的乙醚溶液，待滴加完毕，恢复室温，继续反应2-3个小时，TLC检测反应完全，用1Mol/L的盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮，无需纯化，直接用于下一步反应，

其中，所述4-甲氧基吡啶：三乙胺：Cbz-Cl：甲基溴化镁的摩尔比为1：1：1：1.2-2；

步骤二、1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮的合成

反应化学式为：

具体操作为：

将步骤一制得的中间产物1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮溶解在5倍质量的乙酸中，加入锌粉，反应体系加热到100-120℃，反应10-15h，TLC检测反应完毕，冷却过滤，减压蒸去滤液，在浓缩物中加入1倍底物重量的水，调节PH值7-8，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸去有机溶剂，然后减压蒸馏，得到无色液体即为1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮，

其中，所述1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮：锌粉的摩尔比为1：1-4；

步骤三、1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成

将步骤二制得的化合物1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮溶解在6倍质量的甲醇当中，然后加入二碳酸二叔丁酯，再加入钯炭，氢化，反应7.5-9h，反应完毕后过滤，滤去钯炭，用少量的甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液，减压蒸去甲醇，乙酸乙酯溶解，然后用1mol/L盐酸洗涤，碳酸钾溶液洗涤，干燥，蒸去溶剂，结晶，即可得到产品1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮，

其中，所述1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮：二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1-2。

优选的，所述步骤一中，4-甲氧基吡啶：三乙胺：Cbz-Cl：甲基溴化镁的摩尔比为1：1：1：1.5。 

优选的，所述步骤二中，所述1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮：锌粉的摩尔比为1：4。此时，锌粉在该步反应中的催化效果达到最佳。 

优选的，所述步骤三中，所述1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮：二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.5。 

优选的，所述步骤二中，加入锌粉后，反应体系加热到100℃，反应12h。 

优选的，所述步骤二中，用碳酸钾调节PH值为8。 

优选的，所述步骤三中，所述反应时间为8h。 

优选的，所述步骤三中，加入钯炭的量为底物质量的5%，所述钯炭的钯含量为10wt%。 

本发明的有益效果： 

本发明以4-甲氧基吡啶为原料，在低温下，先和Cbz-Cl反应，然后与甲基氯化镁加成，用锌粉还原，氢化，整条路线相比现有技术简单，且无副产物生成，因而易于放大生产，可真正的实现工业化大规模生产，且能耗低，收率大大提高。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：