[发明专利]3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类新结构的3，7-二氨基取代的吩噻嗪类化合物，这类化合物的制备方法，含有这类化合物的药物组合物，以及该类化合物在血液制品病毒灭活中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

3，7-二氨基吩噻嗪类化合物的合成、性质和用途研究已有一百多年历史，在早期主要用做染料，其最早的代表是亚甲蓝（3，7-双甲胺基吩噻嗪盐酸盐）。

亚甲蓝本身还用于人的解毒治疗亚甲蓝作为解毒药已在临床应用多年，并被全球各重要药典收载（中国药典:P189,2005;美国药典:USP28-1264;欧洲药典:EP5-3977）。近年来亚甲蓝还尝试用于血液制品病毒灭活[文献：Photochem.Photobiol.1997,65(3),441-445;Photochem.Photobiol.1997,65(3),465-470;Photochem.Photobiol.1997,65(5),506-514]。虽然病毒灭活效果肯定，但由于发现亚甲蓝有潜在的致突变作用而不能被批准正式使用。

有关3，7-二氨基吩噻嗪类衍生物的文献报告涉及一些个别的化合物，远未涉及结构多样性的不同类型衍生物。近些年来，陆续有数种相关专利提出申请和被授权，如：CN1436180A（2001年），USP4622395（1986年），JP5210593（1977年），JP6318715（1988年），WO9925314（1999年）等。可以看出，上述各项专利提出几乎完全相同的化合物通式和取代基变化范围，其权利要求相互交盖和重叠。但各专利所具体涉及的衍生物和实施例的化合物结构非常有限。许多衍生物包括本发明涉及的衍生物均未见提及。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新结构的3，7-二氨基取代的吩噻嗪类化合物，使之保持或增强抗病毒活性，同时没有致突变作用和尽量降低其它副作用，能够安全的用于血液制品病毒灭活。

本发明的另一目的在于提供一种制备这类化合物的方法。

本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这类化合物的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供一种该类化合物在液制品病毒灭活中的应用。

为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：

本发明的化合物是通式(Ⅰ)所示的3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪类化合物包括其盐

如

其中，R₁、R₂相同或不同，独立的选自：C_1-4的烷基；优选的是甲基、乙基。

R₃、R₄相同或不同，独立的选自：氢原子、C_1-3的烷基、C_1-3的烷氧基并且R₃、R₄至少一个不是氢原子；优选的是甲基和甲氧基

X^-是无机或有机酸阴离子，优选的是Cl^-。

化合物中不包括天青A（Azure A）和甲苯胺蓝（Toluidine blue）。

本发明的化合物与已知的3，7-二氨基取代的吩噻嗪类化合物不同。其分子结构的特征是：3位是无取代氨基，7位是二烷基取代胺基，同时环上其它位置有一个或一个以上烷基、烷氧基取代。

本发明还提供了的3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪类化合物的化学合成方法。该方法参照了已经广泛使用的，亚甲蓝的化学合成方法（文献：《制药化学》，於达望，P836；《实用有机制药化学》，王殿翔，P323；《现代化学试剂手册-第四分册》，曾云鄂，P421；US4212971/1980）。但所用原料不同，所得产物不同，同时对部分反应条件进行了优化改进。合成路线1表示本发明所涉及的3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪盐酸盐的合成方法。

合成路线1  3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪类化合物的合成路线

胺基上R1、R2取代的苯胺和浓盐酸溶于水中，冰溶冷却，缓慢滴加亚硝酸钠溶液，优选冰溶冷却到0℃。胺基上R1、R2取代的苯胺:亚硝酸钠的比例优选是1：1。加毕，继续反应；优选的反应时间是1小时，反应温度优选是0-15℃。

然后徐徐加入锌粉，胺基上R1、R2取代的苯胺:锌粉的比例优选是1：1，搅拌反应至反应液pH≈5；

滤除未反应的锌粉后，加水并冷却，优选冷至0℃，再加入硫代硫酸钠溶液，搅拌反应15分钟；