[发明专利]一种合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体地说，涉及一种由葡萄糖和吗啡合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法。

背景技术

吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷[Morphine-6-β-D-glucuronide，简称M6G，式(I)所示是吗啡在体内的活性代谢物。作为阿片类化合物的吗啡是目前最广泛用于治疗中重度疼痛的麻醉镇痛药，但研究表明吗啡起麻醉镇痛作用的并不是它本身，而是它在体内的主要代谢产物之一——M6G。与吗啡相比较，M6G的麻醉镇痛作用更强，并且极大地降低了使用吗啡所带来的例如呼吸抑制、恶心呕吐等副作用。

目前，关于M6G的合成主要有以下三种方法：

柯尼希斯-克诺尔(Koenigs-Knorr)苷化法，该方法是通过糖基的卤代物与吗啡在金属盐或者路易斯酸的催化下发生偶联反应得到吗啡-O-配糖，从而实现吗啡的糖苷化。这种方法首次由Yoshimura在1968年报道(Chem.Pharm.Bull.1968，16，2114.)。另外，还有一些其他小组也报道了相关的内容，其中Mertz等人申请的专利WO9305057也涉及到该合成方法。但是该方法的产率较低，同时也存在纯化上的困难，最终产物中少量的重金属离子难于除尽，不适合放大。

三氯乙酰亚胺酸酯法，该方法是通过三氯乙腈与糖的1位羟基反应得到一端连有糖的三氯乙酰亚胺酸酯，然后再和吗啡的6位羟基偶联得到带有保护基团的目标产物。这种方法由Schmidt和Grundler在1981年首次报道(Synthesis.1981，885.)。Brown小组对该方法进行了改进优化，并在1993年申请了相关专利WO9303051。虽然Brown小组报道他们利用该方法偶联产率可以达到50％～70％，但是其他几个小组报道该结果难于重复，并且还有产率低、立体选择性差等不足。

硫糖苷法，Gutman等人报道了利用硫糖苷法合成M6G类似物二氢吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的策略(Synthesis2000，9，1241.)：3位羟基被保护了的二氢吗啡在NIS和TfOH的催化下和硫糖苷发生糖基化反应，合成得到带保护基的二氢吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷这种中间体。该中间体合成方法简单高效、立体选择性好。利用这种方法合成M6G在专利WO9938876中也有涉及，但同时也存在几方面的不足：首先，在合成硫糖苷的中间体——带保护的葡萄糖醛酸甲酯时，是利用葡萄糖醛酸内酯开环生成葡萄糖醛酸甲酯后再与酰氯作用，产率较低，不易分离纯化；第二，带保护基的吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷中间体和最终产物M6G都是通过柱层析的方法分离纯化，难于工业化；第三，没有给出合适的脱保护和后处理的方法。

发明内容

本发明经研究发明了一种原料经济易得、反应后处理简单、立体选择性高的合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法，克服了现有技术中存在的不足。

本发明的目的是提供一种合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法。

具体地说，本发明提供了一种合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法，包括如下步骤：

(i)使式(IV)的化合物与下式(V)的化合物的反应，得到式(VI)化合物：

其中：式(IV)化合物和式(VI)化合物中PG选自C2-C6烷酰基、或苯甲酰基，优选地，选自乙酰基、异丁酰基、特戊酰基、或苯甲酰基；

式(IV)化合物中R为C1-C6的烷基、或苯基取代的C1-C6的烷基、或芳基(例如可选自苯基)；

式(V)化合物和式(VI)化合物中PG’选自C2-C6烷酰基、甲氧羰酰基、或苯甲酰基，优选地，选自乙酰基、异丁酰基、特戊酰基、苯甲酰基、或甲氧羰基；

所述反应在以下条件下进行：在非质子溶剂中，N-卤代丁二酰亚胺和有机酸存在下；

(ii)使步骤(i)得到的产物在低级烷醇中析晶纯化得到，然后

(iii)将步骤(ii)得到的产物在碱性溶液中脱保护，并且利用阳离子交换树脂中和反应液直接析出脱保护后的产物即式(VII)化合物，过滤产物；

(iv)将步骤(iii)得到的产物选择性氧化得到目标化合物吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷。