[发明专利]螺环化合物、其组合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及1-氧杂螺[4,5]癸烷类螺环化合物，本发明还涉及包含所述1-氧杂螺[4,5]癸烷类螺环化合物的组合物以及1-氧杂螺[4,5]癸烷类螺环化合物的制备方法和用途。

背景技术

肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。

螺环化合物结构类型非常丰富。仅螺[4,5]癸烷类化合物，就可因螺环骨架上不同位置的一处或多处被氧、氮、硫等杂原子取代而形成很多种不同结构类型。具有1-氧杂螺[4,5]癸烷骨架结构的螺环化合物迄今已知的已有一些，但在该类螺环骨架的环己烷环上具有两个环氧乙烷结构片段的已知化合物却并不很多。其中，环己烷的6,7位和9,10位分别为环氧乙烷片段、碳8位为酮羰基或为sp³杂化的氧取代碳原子，其五元螺环上的碳2位为内酯羰基或半缩醛碳的已知1-氧杂螺[4,5]癸烷类化合物更是为数有限。文献1（H.W.Fehlhaber et al,Structure of aranorosin,a new antibiotic of a novel skeletal type,J.Am.Chem.Soc.,1988,110(24):8242-8244）、文献2（H.-W.Fehlhaber et al,Aranorosin,a novel antibiotic from Pseudoarachniotus roseus,II.Structure elucidation,J.Antibiot.,1988,XLI(12):1785-1794）和文献3（F.Koizumi,et al,EI-2128-1,a novel interleukin-1βconverting enzyme inhibitor produced by Penicillium sp.E-2128,J.Antibiot.,2003,56(11):891-898）记述了四个该类碳8位为酮羰基、碳2位为内酯羰基或半缩醛碳、碳3位连有携带两个支链甲基的不饱和十二碳脂肪酰胺取代基的螺环化合物。该类部分化合物具有抗菌活性（参见上述文献1、文献2、文献3和文献4[K.Roy,et al,Aranorosin,a novel antibiotic from Pseudoarachniotus roseus I.Taxonomy,fermentation,isolation,chemical and biological properties,J.Antibiot.,1988,XLI(12):1780-1784]），有些还具有对白介素-1β转换酶活性的选择性抑制作用和抑制脂多糖（LPS）诱导THP-1细胞分泌成熟的白介素-1β转换酶的作用（参见上述文献3）。文献5（K.Roy,et al,Aranorosinol A and aranorosinol B,two new metabolites from Pseudoarachniotus roseus:Production,isolation,structure elucidation and biological properties,J.Antibiot.,1992,45(10):1592-1598）则记述了五个碳8为连有氧取代基的sp³杂化碳、碳2为内酯羰基或半缩醛碳、碳3位连有携带两个支链甲基的不饱和十二碳脂肪酰胺取代基的该类螺环化合物，其中碳8上同时连有碳-碳相连取代基的仅3个化合物。目前已知该类两个化合物具有弱的抗细菌和抗真菌活性（参见上述文献5）。

发明内容

本发明人通过创造性的劳动和不懈的努力，成功获得了2株突变型产紫青霉（Penicillium purpurogenum）BD-1-3和3-f-31菌株，并从其发酵产物中发现了下述式I所示的1-氧杂螺[4,5]癸烷类化合物：

式I

其中，

螺环骨架上的阿拉伯数字表示相应标位，其显著的结构特征在于，构成螺环骨架的环己烷碳6,7位和9,10位分别为环氧乙烷片段、其sp³杂化的碳8上同时连有一个氧取代基和一个通过碳-碳化学键相连的取代基，并且在与氮原子相连的脂肪酸侧链上具有一个双键。

其中，