[发明专利]吡啶基硼酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及吡啶基硼酸的新合成工艺路线，该方法简便经济，适合在工业规模下大量生产该化合物。

背景技术

吡啶基硼酸是制备取代吡啶衍生物的交叉偶联反应中非常有用的试剂。如式1中提及的吡啶基硼酸类化合物可用于合成1993年出版的专利WO93/20097中的化合物，这些化合物是17α-羟化酶/17，20-裂解酶(CYP17)酶的抑制剂。对CYP17的抑制可以阻断睾丸，肾上腺以及肿瘤细胞间的雄激素合成，从而应用于前列腺癌的药物治疗领域中。又如式1中提及的吡啶基硼酸类化合物可用于合成1999年出版的专利WO99/57101中的化合物，这些化合物是p38MAP激酶的抑制剂。对p38MAP的抑制可有效抑制骨的再吸收，炎症及其他基于免疫反应和炎症的病理学症状。本发明涉及一种制备吡啶基硼酸的改进方法。

目前合成这些物质的方法主要包括

1、在溴代吡啶上进行锂-溴交换，然后用硼酸三甲酯或硼酸三正丁酯或硼酸三异丙酯捕获锂代吡啶(lithiopyridine)，淬灭反应后得到吡啶硼酸。(下列参考文献中提及了这类方法：(a)Pflumm，Christof et al PCT Int.Appl.，2010136109，02Dec2010.(b)Walther，Mathieu E.et al European Journal of Inorganic Chemistry，(30)，4843-4850；2010.(c)Ghosh，Balaram et al Bioorganic&Medicinal Chemistry，18(15)，5661-5674；2010.(d)Mase，Nobuyuki et al Heterocycles，78(12)，3023-3036；2009.(e)Walther，Mathieu E.and Wenger，Oliver S.Dalton Transactions，44，6311-6318；2008.(f)Li，Wenjie et al Organic Syntheses，81，No pp.given；2005.(g)Wakabayashi，Shigeharu et al Journal of Organic Chemistry，3(1)，81-87；2008.(h)Das，Biswajit et al PCT Int.Appl.，2006046112，04May2006.(i)Denton，Travis T.et al Journal of Medicinal Chemistry，48(1)，224-239；2005.(j)Jensen，Mark S.et al Journal of Organic Chemistry，70(15)，6034-6039；2005.(k)Cai，Dongwei et al Tetrahedron Letters，43(23)，4285-4287；2002.)

2、另一种方法是将溴代吡啶与异丙基氯化镁进行格式交换，然后用硼酸三甲基硅基酯捕获吡啶格式试剂，稀盐酸淬灭反应后得到吡啶硼酸。(下列参考文献中提及了这类方法：Matondo，Hubert et al Synthetic Communications，33(5)，795-800；2003.)

在金属-卤素交换中，为防止阴离子迁移、溴消除形成吡啶炔(pyridynes)、脱质子化、卤化物迁移以及烷基锂与吡啶加成，上面提及的第一种方法必须在低温下进行。当使用工业上广泛使用的四氢呋喃为溶剂时，反应的温度必须降到-100℃以下，增加了大量生产这类物质的成本和困难。(参见，(a)Gilman，H.et al Journal of Organic Chemistry16，1485-1494；1951.(b)Mallet，M.et al Journal of Organometallic Chemistry.382，319-332；1990)另外，锂-溴交换中使用的正丁基锂等试剂必须在惰性气体的密封系统中储存和使用，以防止试剂失活并维持安全。且正丁基锂易与空气中的水分反应，水解反应放出的热量足以点燃溶剂如四氢呋喃等。故该方法其由于安全性差难以满足工业生产中大量合成时的要求。

而上面提及的第二种方法虽然反应可以在较高的0℃下进行，但其须用到一种价格昂贵的硼试剂，硼酸三甲基硅基酯，大大增加了成本，使该方法亦不适用于大量合成这类物质。

因此需要一种可用于商业生产的，在工业规模下大量生产吡啶硼酸的方法。

发明内容