[发明专利]131I标记抗VEGFR2嵌合Fab及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种¹³¹I标记抗VEGFR2嵌合Fab及其应用。 

背景技术

原发性肝癌（下简称：肝癌）是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，据世界卫生组织数据显示，全球每年新增约63万例，死亡人数约60万人，确诊的肝癌患者大多在一年内死亡。我国是世界上肝癌高发地区之一，所发生的肝癌约占全世界所有病例的55%，江苏省南通地区的启东市是我国肝癌高发区。目前对于肝癌的治疗，最有效的是肝癌早期手术，等到患者发现有症状时，肝癌已进入中晚期，常累及多个肝叶，出现侵犯门静脉和转移现象，此时传统的治疗方法，包括全身化疗、放疗、核素治疗，中药治疗，即便是异体肝移植，治疗效果都不尽如人意，寻找安全且更有效的治疗方法成为肝癌治疗研究领域关注的热点。

近年来，抗体靶向治疗肿瘤显示出良好的抗肿瘤效果，由于抗体高度特异靶向识别并结合抗原，单克隆抗体（以下简称为单抗）既可被当作一种治疗药物，也可被用作传递药物的载体。自Paul Ehrlich提出“魔弹”概念， Kohler和Milstein 1975年首次报道单抗的制备后，“魔弹”逐步进入实践运用。利用单抗将药物导向肿瘤细胞是一种理想的途径，为肿瘤治疗提供了新的手段。因鼠源单抗临床应用可产生人抗鼠（human anti-mouse antibody response，HAMA）反应，同时也降低抗体本身的治疗作用，难以在临床推广应用，所以人鼠嵌合抗体、鼠源抗体人源化、全人抗体及小分子抗体的研制成为抗体领域的研发重点。上市的单抗中绝大部分是通过基因工程抗体技术，从鼠单抗演变来的人鼠嵌合抗体。因抗体Fab片段由重链Fd段和完整的轻链组成，是完整抗体分子的三分之一，属于小分子抗体，具穿透力强，半衰期短的优势，所以人鼠嵌合Fab适用于人体疾病的靶向治疗。 

最理想的治疗靶点是只针对肿瘤细胞，靶向药物杀死肿瘤细胞的同时又不影响正常细胞的生长，而且在体内不会引起蓄积中毒。目前国内外研究报道显示，以血管为靶向治疗肿瘤具特异、高效、安全的特点，且无针对血管的耐药性，其中以血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管内皮生长因子受体（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）家族的三个亚型（VEGFR1、VEGFR2，VEGFR3）为靶向治疗肿瘤是一个重要目标。特别是VEGFR2在机体的生理和病理状态下对血管生成起重要作用；在内皮细胞的增殖、迁移、分化，小管腔形成，增进血管通透性和维持血管的完整性中，VEGF信号通路中的VEGFR2可能起到更为重要的作用。有报道在人类多种疾病中，包括肿瘤和老年性黄斑退化症，可出现VEGF和VEGFR2的上调，也有不少报道用抗体阻断血管生成的通路，可以抑制肿瘤生长和转移，所以VEGF或其受体可以作为抗血管生成的理想靶点，VEGF/VEGFR通路被认为是调节血管生成和抗肿瘤的最重要的通路之一。 

VEGFR2作为一种细胞膜表面的跨膜蛋白，在多种肿瘤细胞及肿瘤新生血管上高表达，而且在肿瘤发生中起重要作用。近年来，VEGFR2在人类肿瘤中的表达研究日益增多，VEGFR2高表达现象已在非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、直肠癌、乳腺癌，膀胱癌和肾癌等多种实体肿瘤组织中被发现，和肿瘤的生长、侵袭、转移等恶性行为关系密切，甚至直接影响到患者的预后。所以VEGFR2成为靶向治疗肿瘤的理想靶点。 

肝癌的发生发展和其他肿瘤一样，和新生血管密切相关，而且肝癌组织内富于血管，特别容易出现门静脉侵犯。有文献报道显示，部分肝癌患者的肝癌细胞存在过表达VEGFR2的现象，以VEGFR2为靶点进行治疗肝癌成为可能。