[发明专利]一种培南类抗生素中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体而言，涉及一种培南类抗生素中间体(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-1-甲氧苯基-2-氮杂环丁酮的制备方法。

背景技术

培南类抗生素是迄今已知抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素。这类抗生素能选择性地与细菌膜上的青霉素结合蛋白(PBP)结合，使之不能交联，而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。培南类抗生素对人体细胞的毒性很低，在其有效抗菌浓度内对人体细胞无影响。具有超广谱、半衰期长、高效能的抗菌活性和药代动力学特性。

在培南类抗生素的制备中，关键母核4-AA占有非常重要的地位，其研发难度较大，工艺较复杂，其中(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-1-甲氧苯基-2-氮杂环丁酮（结构式如式Ⅰ所示）是用来制备4-AA的一个重要中间体。有关这一中间体的合成报道，大多采用由(3R,4R)-4-羧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-1-甲氧苯基-2-氮杂环丁酮（结构式如式Ⅱ所示）经氧化脱羧，进而乙酰氧化制得。

PCT专利申请WO9807690A1公开了在氧化剂存在下，由式Ⅱ制备式Ⅰ的反应，其中氧化剂选自四氧化三铅、四醋酸铅、醋酸汞、醋酸铜、醋酸铊，优选使用1～3当量的四醋酸铅或在醋酸存在下使用1～3当量的四氧化三铅，反应溶剂选自乙腈、DMF、甲醇、DMSO、醋酸或醋酸酐。实施例中以四醋酸铅或四氧化三铅作为氧化剂时，产物收率分别为96%和94%，产物纯度没有报道。

中国专利申请CN101265271A公开了在氧化剂和催化剂存在下，由式Ⅱ制备式Ⅰ的反应，其中氧化剂选自KHSO₅、O₂、过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾，催化剂为卟啉锰络合化合物，溶剂为醋酸或醋酸和醋酸酐。实施例以KHSO₅或O₂作为氧化剂、卟啉锰络合化合物作为催化剂时，产物收率分别为93%和86%，产物纯度没有报道。这一工艺的不足之处在于卟啉催化剂难以制备、价格较高，操作难度较大，难以工业化。

中国专利申请CN102336696A公开了在氧化剂存在下，由式Ⅱ制备式Ⅰ的反应，其中氧化剂选自醋酸铅或高锰酸钾。实施例以醋酸铅为氧化剂，溶剂为醋酸、醋酸酐时，产物收率96%。实施例以高锰酸钾为氧化剂，溶剂为醋酸、醋酸酐时，-10℃反应8小时，产物收率70%，产物纯度没有报道。

韩国专利申请KR20120095567A公开了在氧化剂存在下，由式Ⅱ制备式Ⅰ的反应，其中氧化剂为Pb(OAc)₄和Cu(OAc)₂的混合物，两者的摩尔比为2.32:0.05，产物收率78%，产物纯度没有报道。

所以，由式Ⅱ制备式Ⅰ的已知合成方法中，其反应试剂往往用到铅盐、汞盐以及铑盐（Gianfranco Cainelli,Paola Galletti,Daria Giacomini.Tetrahedron Lett,39,7779(1998)）等高毒物质或者贵金属，可导致严重的生产安全问题以及潜在的环境威胁。因此，改进该氧化体系具有非常重要的现实意义和紧迫性。

发明内容

本发明的目的在于研发一种高效、低成本、低金属残留的培南类抗生素中间体(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-1-甲氧苯基-2-氮杂环丁酮的新合成体系。

本发明的培南类抗生素中间体式Ⅰ化合物[(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-1-甲氧苯基-2-氮杂环丁酮]的制备方法，其包括以下步骤：

在催化剂和助催化剂存在下，使式Ⅱ化合物[(3R,4R)-4-羧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-1-甲氧苯基-2-氮杂环丁酮]与氧化剂反应生成所述式Ⅰ化合物；

所述氧化剂选自高锰酸钾、溴酸钠、双氧水或过硫酸铵；所述催化剂选自醋酸铜、醋酸锰、硝酸铈铵或二氧化锰；所述助催化剂选自醋酸钠或醋酸钾，其作用是提供乙酰氧基。

优选地，从成本、绿色环保等因素考虑，所述氧化剂选自高锰酸钾或双氧水；所述催化剂选自醋酸铜或二氧化锰；所述助催化剂为醋酸钠。