[发明专利]一种雌二醇-4-氨甲基吡啶缀合物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种雌二醇-4-氨甲基吡啶缀合物即3-羟基-17β-[6-(4-吡啶-甲氨基)-己基-氧]-1,3,5(10)-三烯-雌甾，以及它的合成方法和应用。

背景技术

现有很多抗癌药物都存在这样的不足：在抑制肿瘤细胞生长的同时，也严重抑制了正常细胞的增殖，导致患者不能连续用药（Curr Opin Chem Biol,2009,13(3):256-262.），每次往往是以最大剂量服用，过后要经历一段漫长的恢复期，然而肿瘤细胞和组织的恢复要大大快于正常细胞和组织，这就严重影响了药物的治疗效果（Bioconjug Chem,2005,16(4),803-811;Bioconjug Chem,2006,17(5),1226-1232.）。因此，靶向药物受到越来越多的关注，是肿瘤生物治疗的研究热点之一（梁旭华，等，叶酸受体介导的抗肿瘤靶向前药研究进展，中国新药杂志，2012，21（22），2647-2653.）。雌激素受体存在于人或其它哺乳类动物对雌激素刺激具有感应性器官(乳腺、子宫、阴道、卵巢等)的细胞胞浆和核内，能特异性地与雌二醇结合，且亲和力较强。研究发现以雌二醇作为先导化合物设计的抗肿瘤雌二醇衍生物对雌激素依赖性乳腺癌细胞、卵巢癌细胞和前列腺癌细胞具有选择性毒性作用（J Am Chem Soc 2002,124,(9),1862-1863；J.Inorg.Biochem.,2009,103,256-261）。这些化合物的设计均根据“受体学说”理论，以雌二醇作为载体的药物，在雌二醇的诱导作用下，与肿瘤组织中高表达的雌激素受体相结合，达到靶向肿瘤细胞的作用。同时人们也发现在某些非雌激素靶器官的肿瘤组织中有雌激素受体高表达，如肝癌、胃癌、肺癌等，认为雌激素受体和性激素与这些肿瘤的发生、发展和预后有关（中华肿瘤防治杂志，2012，19（3），235-240；现代肿瘤医学，2012，20（11），2438-2442；中华肿瘤防治杂志，2010，17（5），326-329；实用肝病杂志，2007，10（2），92-93；第三军医大学学报，1995，17（2），181-183；医学综述，2009，15（3），342-345；河北医药，2002，24（1），63-64）。近年来，以雌二醇作为抗肿瘤药物的先导化合物的研究报道很多（Bioorg Med Chem Lett.2004.14:3829-3833；Steroids.2008.73:1077-1089；Eur J Med Chem.2012.48:385-390），但至今未见有3-羟基-17β-[6-(4-吡啶-甲氨基)-己基-氧]-1,3,5(10)-三烯-雌甾的报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的雌二醇-4-氨甲基吡啶缀合物即3-羟基-17β-[6-(4-吡啶-甲氨基)-己基-氧]-1,3,5(10)-三烯-雌甾，以及它的合成方法和应用。

本发明所述的雌二醇-4-氨甲基吡啶缀合物即化合物1，其化学名称为3-羟基-17β-[6-(4-吡啶-甲氨基)-己基-氧]-1,3,5(10)-三烯-雌甾，其结构式如下式所示：

合成上述雌二醇-4-氨甲基吡啶缀合物的第一种方法，具体包括以下步骤：

1)中间体化合物3的合成：

以化合物2为原料，用有机溶剂溶解后加入氢化钠和1，6-二溴己烷，反应至完全，反应液经水稀释、乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥，所得残留物上硅胶柱层析，以由体积比为60～80：1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，得到化合物3；其中：

所述的化合物2为17β-羟基-3-(苄基)氧-1,3,5(10)-三烯-雌甾，所述化合物2、氢化钠和1，6-二溴己烷的摩尔比为1：5～15：3～10；

2)中间体化合物4的合成：

将化合物3置于圆底烧瓶中，用有机溶剂溶解后，加入甲酸铵和钯碳催化剂，反应至完全，反应液抽滤，滤液旋干后再经水稀释、乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥，所得残留物上硅胶柱层析，以由体积比为8～15：1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，得到化合物4；其中：

所述化合物3和甲酸铵的摩尔比为1：2～8，化合物3和钯碳催化剂的重量比为1：0.01～0.1；

3)目标产物化合物1的合成：