[发明专利]生长抑素及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生长抑素原料药的制备工艺，尤其是固相合成工艺以及纯化方法。本发明还涉及一种生长抑素。本发明的生长抑素可用于预防和治疗严重急性食道静脉曲张出血、严重急性胃或十二指肠溃疡出血、急性糜烂性胃炎或出血性胃炎、胰腺外科术后并发症、胆或肠瘘、糖尿病酮症酸中毒等疾病的药物中的应用。本发明的冻干粉针剂具有期望的良好性质。

背景技术

生长抑素(somatostatin)是一种存在于胃黏膜、胰岛、胃肠道神经、垂体后叶和中枢神经系统中的肽激素，其可抑制胃分泌和蠕动，以及在下丘脑/垂体中抑制促生长素的释放。

生长抑素为十四肽，其氨基酸顺序、分子式、分子量如下：

生长抑素是由D细胞分泌的一种环状多肽类激素，主要分布在胃肠道及中枢神经系统，其中胃肠道占70%，主要作用是抑制胃肠道粘膜的增殖、分泌和吸收，抑制胃泌素、胰泌素、胰高血糖素和生长激素的释放，称之为内分泌激素的总开关。Itztu等用免疫组化法发现大肠癌粘膜中存在D细胞，认为大肠粘膜中D细胞对其它激素的分泌可能有局部调节作用，如抑制G细胞中胃泌素mRNA的转录，从而抑制胃泌素的合成及释放。

生长抑素可抑制胃和胰液的分泌、刺激粘液分泌、降低门静脉压力、松弛胆道口括约肌(Oddi括约肌)、刺激单核巨噬细胞系统而减轻内毒素血症、抑制血小板活化因子的释放、直接或间接调节细胞因子链产生细胞保护作用等，可用于消化道出血、食管静脉曲张破裂出血、急性胰腺炎及胰腺术后并发症、胰、胆和肠瘘的治疗。由于生长抑素具有十分广泛的生物学作用，作为一种治疗药物其临床前景十分广阔。

生长抑素可抑制胃泌素和胃酸以及胃蛋白酶的分泌，从而治疗上消化道出血，可以明显减少内脏器官的血流量，而又不引起体循环动脉血压的显著变化，因而在治疗食道静脉曲张出血方面有显著的临床价值。

生长抑素还可以减少胰腺的内分泌和外分泌，用以预防和治疗胰腺外科手术后并发症。

生长抑素作为一种具有多种生理功能的多肽类激素，人们已经成功地将其开发成人用药品，其适应症包括：1．严重急性食道静脉曲张出血；2．严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎；3．胰腺外科术后并发症的预防和治疗；4．胰、胆和肠瘘的辅助治疗；5．糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。

另外，Itztu等用免疫组化法发现大肠癌粘膜中存在D细胞，认为可能与肿瘤的发生与发展有关。生长抑素抗肿瘤作用的机理是：生长抑素与癌细胞膜上特异性的生长抑素受体结合，产生直接的抗增殖效应，包括磷酸酪氨酸磷酸酶的激活，抑制cAMP及基因转录，抑制胃泌素、蛙皮素、表皮生长因子等的合成、释放及作用而具有间接的抗增殖作用，还能抑制与肿瘤有关的血管形成。已经有多篇文献报道用生长抑素治疗肝癌和神经内分泌肿瘤如胰岛肿瘤等。

综上所述，生长抑素有非常广泛的应用前景。

CN100336557C(中国专利号ZL200510102990.0，双鹭)公开了一种生长抑素的水溶液制剂、其制备方法及其在制备用于预防和治疗严重急性食道静脉曲张出血、急性胃或十二指肠溃疡出血、急性糜烂性胃炎或出血性胃炎、胰腺外科术后并发症等疾病的药物中的应用。该制剂由生长抑素、药用辅料和水组成。其中生长抑素的规格可以是0.1-1000mg/支，单位制剂体积可以是0.1-500ml。辅料可以选用但不仅限于甘露醇或者聚乙二醇等碳水化合物、各种环糊精、甘氨酸等20种人体氨基酸、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆、磷酸盐或者醋酸盐等缓冲盐类等等。该制剂的制备方法包括配液、除菌、分装、压塞和包装等步骤。该水溶液制剂具有稳定性好、制备方便的特点，能很好保持生长抑素的结构和活性，在制备用于预防和治疗严重急性食道静脉曲张出血、严重急性胃或十二指肠溃疡出血、急性糜烂性胃炎或出血性胃炎、胰腺外科术后并发症、胆或肠瘘、糖尿病酮症酸中毒等疾病的药物中应用前景广泛。