[发明专利]一种阿伐那非的制备方法

权利要求书

1.一种阿伐那非的制备方法，所述阿伐那非的化学名为(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(I)。

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)和3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)发生取代反应，生成6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)；所述6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)与S-羟甲基吡咯烷(II)发生缩合反应生成4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)；所述4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)经过水解并与侧链2-甲胺基嘧啶(IV)发生酰化反应制得阿伐那非(I)。

2.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述取代反应的原料6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)和3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)的投料摩尔比为1∶1-2。

3.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基胺、吡啶、或氢氧化钠。

4.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)与S-羟甲基吡咯烷(II)的投料摩尔比为1∶1-2。

5.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。

6.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

7.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。

8.根据权利要求1所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为0-120℃。