[发明专利]一种阿伐那非的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿伐那非的制备方法。

背景技术

阿伐那非(Avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国维福斯(Vivus)制药公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物。阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，能抑制环磷酸鸟苷在体内的代谢，从而使平滑肌的舒张作用得以加强，阴茎的血流量增加，进而帮助勃起。阿伐那非于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。

阿伐那非(Avanafil，I)，化学名为(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺。

田边制药原研的世界专利第WO0183460号和第WO0119802号报道了阿伐那非及其类似物的制备方法。该方法是通过嘧啶环母核(VIII)分别与2-位、4-位和5-位的侧链S-羟甲基吡咯烷(II)、3-氯-4-甲氧基苄胺(III)和2-甲胺基嘧啶(IV)反应制备得到阿伐那非(I)。

具体地，以甲硫基脲(V)和乙氧次甲基丙二酸二乙酯(VI)环合得到4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(VII)；化合物(VII)经三氯氧磷氯化得到4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(VIII)；该化合物(VIII)与侧链(IV)发生取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(IX)；化合物(IX)用过氧苯甲酸氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯(X)；化合物(X)与侧链(II)发生亲核加成反应，生成4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)；化合物(XI)经过水解并与侧链(IV)发生酰化反应制得阿伐那非(I)。

上述原研专利还揭示了一种以2，4-二氯嘧啶为原料的制备类似物的方法，其以2，4-二氯嘧啶为原料，与正丁基锂和二异丙胺的作用下形成碳负离子，在-78℃的超低温条件下，与二氧化碳或其它羰基化合物发生亲核加成反应，生成5-取代-2，4-二氯嘧啶衍生物(XII)。该化合物(XII)再通过与2-位、4-位或5-位的侧链反应制备与目标化合物(I)结构类似的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂。

由此看出，无论采用甲巯基取代嘧啶或二氯嘧啶为起始原料，整个制备工艺均存在原料不易获得、合成步骤多、工艺复杂以及分离困难等缺陷，尤其是超低温条件、二氧化碳羰基化的高压条件以及多步金属试剂反应的无水无氧条件使得整条合成路线难以实现工业化。

发明内容

本发明的目的在于寻求新的制备途径，按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种改进的阿伐那非的制备方法，其原料易得，工艺简洁，经济环保，利于工业化生产。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)利3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)发生取代反应，生成6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)；6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)与S-羟甲基吡咯烷(II)发生缩合反应生成4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)；4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯(XI)经过水解并与侧链2-甲胺基嘧啶(IV)发生酰化反应制得阿伐那非(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案：

所述取代反应的原料6-氨基-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(XII)和3-氯-4-甲氧基苄氯(XIII)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.2。

所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基胺、吡啶、或氢氧化钠，优选三乙胺。

所述缩合反应的原料6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2-二氢嘧啶-2-酮-5-羧酸乙酯(IXV)与S-羟甲基吡咯烷(II)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.4。