[发明专利]恩替卡韦中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及恩替卡韦中间体及其制备方法。

背景技术

核苷酸类似物作为一类重要的化合物，在药物化学领域的已经得到的广泛的关注。与其相关的研究已经造就了大批具有重要意义的药物，尤其是在抗病毒药物领域。相当数量的抗艾滋病药物和抗乙肝药物都受益于在该领域的深入研究。

全世界有3.5亿～4.0亿乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中每年有近100万患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我国有1.2亿以上HBV感染者，占世界总数的1/3以上，居世界第1位，慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000万例，而且这一数字目前正呈上升趋势。慢性的乙肝病毒感染到现在为止还没有能够完全治愈的方法，患者需要长期或者大多数情况下需要终生进行病毒抑制。临床指引建议治疗疗程最少为一年。目前乙肝的治疗药物中核苷类药物的市场占有率超过80％。在核苷类药物中，恩替卡韦凭借其显著的疗效和良好的抗耐药性，自2007年以来，已替代拉米夫定成为一线的抗乙肝病毒药物。恩替卡韦由美国百时美施贵宝公司研制，美国FDA于2005年3月29日批准上市。于2005年11月15日获得国家食品药品监督管理局SFDA批准中国上市。该药物专利已经于2008年到期，但是因为其合成难度巨大，其活性成分(API)目前市场价格高昂，生产厂家不多。

恩替卡韦的原料药因为其合成难度大，在科学界引起了广泛的关注。关于恩替卡韦的合成方法学研究也因此得到了深入发展。其中较有代表性的合成路线在沈国兵等人所著的《恩替卡韦路线图解》(中国医药工业杂志2007年38卷10期749-752页)以及该论文所引用的文献中有了详细的介绍。其他相关的文献也有很多，例如CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、CN101723945A、CN101756890A、CN101759698A、CN101781301A、CN101805339A、CN101830856A、CN101838207A、CN101838270A、CN101863842A、CN101891741A、CN101906113A、CN102002023A、CN102225938A、CN102229608A、DE102009060194A1、EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A、US2006106216A1、US2010286089A1、WO2011102806A1、WO2011150513A1、WO2012006964A1以及这些文献里面引用的相关文献。

目前的绝大部分合成路线存在的较大问题，例如当量使用Dess-Martin试剂或二蒎烯硼烷等比较昂贵的原料和试剂，并且反应条件苛刻，分离纯化步骤复杂，需要色谱柱分离等高成本的纯化手段，原子利用率低，后处理污染严重，不适合于大规模工业化生产。其中相对较为实用的一条生产路线是WO2005118585报道的，其合成路线如下式所示。该路线也有其相应的缺陷，比如苯基二甲基氯硅烷等原料生产困难导致价格高昂、成本较高；及高毒性试剂诸如三氟化硼的使用；以及在生产过程中绝大部分的中间体都是油状液体所导致的纯化困难。

中国专利CN101050216A报道了与WO2005118585相似的合成路线，但是在生产成本上有所降低，采用了价格较低的二苯基甲基氯硅烷作为起始原料。但是因为两个苯环与硅原子相连所导致的巨大位阻效应，使得该路线在最后脱除保护基时，依然无法避免使用高毒高污染的三氟化硼，而不利于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有恩替卡韦制备方法反应原料价格较贵，不易得到，反应条件苛刻，产品收率较低，后处理操作繁琐，原子利用率低，环境污染严重不适合工业化生产等缺陷，而提供了恩替卡韦中间体及其制备方法。本发明的制备方法原料廉价易得，反应条件温和，产品收率较高。原子经济性好，环境友好，适合于工业化生产。

本发明提供了一种恩替卡韦中间体化合物8的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，酸性条件下，将化合物9进行脱除羟基保护基的反应，得到化合物8；

再制备恩替卡韦1即可；