[发明专利]4-[(3-卤代-4-氧代)丁基]苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种4-[(3-卤代-4-氧代)丁基]苯甲酸的制备方法。

背景技术

培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)是一种含有吡咯嘧啶基团的新型多靶位叶酸阻滞剂。能够阻断癌细胞分裂和增生过程中所需要的多种酶，从而达到抗肿瘤的效果。该药由美国礼来(EliLilly)公司开发，于2004年在美国首次上市，被批准为与顺铂联用治疗恶性胸膜间皮瘤及非小细胞肺癌，商品名为Alimta(力比泰)。2005年12月该药在中国上市，批准的适应症为恶性胸膜间皮瘤。

培美曲塞二钠的药用活性成分为培美曲塞，化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢4-4-氧-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸，其结构式如下：

有关培美曲塞及中间体制备已有较多的报道，其中大多是通过首先合成关键中间体4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(VI，以下简称培美苯甲酸)，再与L-谷氨酸二乙酯缩合制得培美曲塞及其二钠盐。而培美苯甲酸(VI)的制备大多是通过4-[(3-卤代-4-氧代)丁基]苯甲酸(I)或酯(VIII)与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(V)缩合而制得。

美国专利第US6066732号、第US6013828号和第US6262262号以及中国专利第CN1271338号和第CN101591247号等报道了一种利用3-丁烯-1-醇和对碘(或溴)苯甲酸甲酯(或乙酯)进行Heck反应，制备化合物4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(VII)，化合物(VII)通过亚磺酸对醛的加成及溴取代反应得到4-[(3-卤代-4-氧代)丁基]苯甲酸酯(VIII)，化合物(VIII)经过环合和水解得到培美苯甲酸(VI)，其整个反应的步骤如下式表示：

该方法步骤简洁，但由于3-丁烯-1-醇很难获得，Heck反应中还需要用到昂贵的钯催化剂及相转移催化剂，反应较难控制且收率不高，所以限制了该路线的工业化。

为了改善3-丁烯-1-醇难以获得及由此带来的成本压力，有研究人员提供了一种利用3-丁炔-1-醇为起始原料的合成路线。该路线是通过3-丁炔-1-醇和对碘(或溴)苯甲酸甲酯(或乙酯)进行Heck反应，生成4-(2-炔基-4-丁醇)苯甲酸酯，再依次通过催化加氢、Jones氧化、亚磺酸的加成及溴取代反应得到4-[(3-溴-4-氧代)丁基]苯甲酸酯(VIII)，后续与上述路线一致，最终得到培美曲塞中间体培美苯甲酸，其反应步骤如下式表示：

该路线虽然通过3-丁炔-1-醇替代3-丁烯-1-醇，原料较易获得且成本同比有所下降，但由于同样要经过钯催化的Heck反应，且后续还要增加催化氢化和氧化等步骤，使得操着更加繁琐，不适合工业化生产。

同样，为了解决3-丁烯-1-醇等原料难以获得的问题，专利第US6066732号、第CN1827604号、第CN1800169号及第CN1778797号等选择了另一条反应路线：用易得的丙烯醇代替3-丁烯-1-醇与对碘(或溴)苯甲酸甲酯(或乙酯)进行Heck反应，生成4-(烷氧甲酰基)苯丙醛，再依次通过硝基甲烷的加成和羟基消去反应得到中间体1-硝基-4-(4-烷氧甲酰基苯基)-2-丁醇(IX)和1-硝基-4-(4-烷氧甲酰基苯基)-2-丁烯(X)，该中间体(X)与2，6-二氨基-4-羟基嘧啶(V)缩合，得到1-硝基-2-(2，6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-烷氧甲酰基苯基)丁烷(XI)，再经过在碱催化下的闭环反应和水解反应得到培美曲塞中间体培美苯甲酸(VI)，其反应步骤如下式所示：

该路线解决了原料来源问题，使成本有所下降。但由于后续的缩合及闭环反应选择性较差，容易产生位置异构体杂质，所以影响了工业化的使用。

中国专利第CN101085775号报道了以氯丙醛为起始原料制备中间体培美苯甲酸的工艺路线：用醛基保护的氯丙醛与对甲基苯甲酸在正丁基锂的作用下，进行烷基化反应，得到对苯甲酸丁醛衍生物。通过甲酸的甲酯化和脱保护生成4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(VII)。同样的方法，由中间体(VII)经过中间体(VIII)可制备得到培美苯甲酸(VI)。该路线原料易得，步骤简洁，但第一步烷基化反应需要使用正丁基锂等有机金属试剂，对反应设备和环境要求较苛刻，且收率不高。