[发明专利]一种酮咯酸植入剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体地，本发明涉及一种具有零级动力学方式释放效果的酮咯酸植入剂及其制备方法。

背景技术：

酮咯酸的化学名称是(±)5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-甲酸，分子量为225g/mol。酮咯酸作为一种非甾体抗炎药(NSAIDs)，被广泛应用于风湿性疾病、炎性疾病、疼痛、软组织疾病和运动损伤的治疗。酮咯酸具有强效镇痛作用，在苯醌引起的小鼠扭体反应实验中，酮咯酸的相对镇痛强度为阿司匹林的350倍，在大鼠佐剂性炎症脚爪因屈曲所致的疼痛实验中，酮咯酸的相对镇痛强度为阿司匹林的800倍；酮咯酸30mg显示镇痛作用优于吗啡6mg、哌替啶50及100mg、镇痛新30mg，而与吗啡12mg相当(曾昭贤，酮咯酸，一种具有强力镇痛作用的非甾体类抗炎药，华西药学杂志，1992，7(1)53-56)。

但是，酮咯酸容易引发全身过敏、胃肠穿孔、胃出血、哮喘、肺水肿，肾功能衰竭等严重不良反应，这些严重的副作用限制了酮咯酸在疼痛治疗中的剂量和用药时间。将酮咯酸制备成植入剂可以达到局部用药、减少全身用药量，从而减少其毒副作用的目的。同时，为了最大程度减少吸收到全身的药量，植入剂应具有零级动力学释放的效果，不应有突释现象。尤其对于载药量大的长期缓释酮咯酸植入剂，突释效应可能会产生严重的不良反应后果。

酮咯酸植入剂可以长期稳定地缓解疼痛，从而极大地缓解了患者的痛苦。通过将酮咯酸植入组合物植入人体局部特定区域，如放置于手术伤口，皮肤下，关节，眼，可以保持靶组织理想的浓度和作用。可控持续释放药物在靶组织可以保持稳定的浓度和足够的持续时间，从而避免全身给药常见的浓度波动。

然而，要制备与治疗目的相适应的、长时间零级动力学方式释放的植入剂具有很大困难，中国专利ZL02160197.6公开的一种酮洛芬植入剂的制备方法，用该方法制备的5％酮洛芬植入剂在0.8天释药30％左右；制备的10％酮洛芬植入剂在第8天释药30％左右；制备的15％酮洛芬植入剂第2天释放30％左右，该植入剂的突释效应明显，不能做到零级释放。胡蕾等(醋酸曲安奈德巩膜植入剂的制备及体外释放特性考察，第三军医大学学报，2009，31(8)706-709)制备了直径0.8mm，长约8mm的聚乳酸柱状植入剂，该药在前3天存在释药突释现象，整个释药过程符合Higuchi方程，而不是零级动力学释放。王勤等(抗脑胶质瘤缓释植入剂体外释药影响因素研究，中国药学杂志，2012，47(19)1561-1564)用聚乳酸-羟基乙酸制备了盐酸多柔比星植入剂，其第1天的释放量在10％左右，其后35天的释药过程也并非零级释放。美国专利US2009/0263319A1公开的酮咯酸植入剂，虽然该植入剂声称可控释3-7天，但是其体外释放实验却显示超过90％酮咯酸在24小时内释放完成，存在显著突释现象。中国专利200780020639.4公开了一种减少植入剂突释效应的方法，即通过在植入剂表面涂布聚合物薄膜，但是这种方法难以在工业生产中实现。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种酮咯酸植入剂，该植入剂具有较大载药量的同时能达到零级动力学释放的效果，不会产生突释现象。本发明的另一个目的在于提供该种酮咯酸植入剂的制备方法。

具体地，本发明涉及的一种酮咯酸植入剂，该药物组合物包括药物活性成分和可降解载体，其中药物活性成分为酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸盐中的一种；可降解载体包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸。

具体地，药物活性成分为酮咯酸氨丁三醇。

具体地，药物活性成分在药物组合物中的重量百分比为30％-50％。

具体地，本发明涉及的酮咯酸药物植入剂，其中羧基封端的聚乳酸在药物组合物中的重量百分比为0-50％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在药物组合物中的重量百分比为10％-65％。聚乳酸分子量为10000-120000；聚乳酸-乙醇酸分子量为4000-115000。

具体地，本发明涉及的酮咯酸药物植入剂，其中羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比为50％-75％，羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比为25％-50％。

具体地，本发明涉及的酮咯酸药物植入剂，还可以加入释放速率调节剂，释放速率调节剂为聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、脂肪酸钠、聚丙烯酸钠、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶中的一种或几种。

具体地，释放速率调节剂占药物组合物重量百分比为0％-10％。