[发明专利]查尔酮类化合物及其制法和药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式Ⅰ的新型查尔酮类化合物以及生理上可接受的盐，这些化合物在肿瘤和艾滋病治疗中的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

恶性肿瘤是当今社会威胁人类健康的严重疾病，并且由于生活环境的恶化，各种致癌因素增多，肿瘤的发病率逐年增高，在中国乃至全世界成为了导致人类死亡的第二大原因。因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视,据不完全统计，截止2010年全球正处于临床研究阶段的抗肿瘤新药达470多个，共涉及2760余项临床研究，其中Ⅲ期临床试验达231项，涉及新药50多个。随着肿瘤药理、分子药理学研究的飞速发展，靶向抗肿瘤药物的研发已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。

人类获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS,艾滋病）是一种由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染后，因免疫系统受到破坏而引起多种疾病侵染的致死性传染疾病。自1981年首例艾滋病被报道以来，已经造成全球范围内2500万人死亡，而且每天以超过7000例新感染病例的速度增长，严重威胁人类生命和健康。迄今为止尚无有效的艾滋病疫苗问世，化学药物以及高效抗逆转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy,HAART）仍然是控制AIDS的主要手段。

细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases，CDKs）是与细胞周期调控和基因转录过程密切相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CDK通过与细胞周期蛋白（Cyclin）结合后激活，催化底物磷酸化，从而使细胞周期得以正常进行。CDK以及Cyclin蛋白的异常表达或者功能缺失可能会导致细胞周期的紊乱，使细胞增殖失控。因此，CDK被认为是肿瘤、艾滋病、自身免疫性疾病等治疗药物的潜在靶点。

小分子CDK抑制剂的研究是当前抗肿瘤、抗艾滋病新药研发的热点之一。本发明旨在设计合成具有抗肿瘤、抗艾滋病作用的新型查尔酮类CDK抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式I所示的新型查尔酮类化合物。

本发明的另一目的在于提供式I所示的新型查尔酮类化合物及其类似物的制备方法。

本发明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)中的用途，以及在治疗与CDK相关的疾病，如恶性肿瘤、艾滋病，中的用途。

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明是涉及具有通式Ⅰ的新型化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：

其中，R₁、R₂独立地选自-(CH₂)_n-XR，n选自1、2或3，X选自N或O，R为氢或C_1-C₃烷基；或R₁、R₂构成五元或六元杂环基，如：

Ar选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘基；

取代基选自1个或多个硝基、羟基、卤素、羧基、三氟甲基、氰基、氨基或取代氨基、C_1-C₃烷基、C_1-C₃烷氧基、含有1～3个杂原子的五元、六元或七元环烷基。

R₃选自羟基、卤素、氰基、氨基或取代氨基、C_1-C₃烷基、C_1-C₃烷氧基。

优选的R₁、R₂为：

优选的Ar为取代或未取代的苯基，优选的取代基为硝基、羟基、卤素、羧基、三氟甲基、氨基或取代氨基、或1,3-间二氧杂环；

优选的R₃为羟基或甲氧基。

优选的式（I）化合物，包括但不限定于，通式(IA)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：

其中，R₁选自：