[发明专利]阿霉素前药及其制备方法和可注射的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种前药及使用该前药制备得到的新型药剂，具体涉及阿霉素前药及其可注射的pH敏感水凝胶。

背景技术

癌症是一高发及致命性疾病，虽然目前化疗药物能杀死癌细胞，但他们常区分不了正常细胞与癌细胞而有相应的副作用，致正常组织受到药物毒性损伤并增加病人痛苦。而增加药物疗效的方法主要包括提高药物靶向选择性和提高局部活性药物的浓度。目前静脉给药是药物达到实体瘤的主要途径。而循环系统情况及肿瘤动脉血运供应情况决定了给药效果。而局部注射药物水凝胶的方法与静脉给药相比有以下优越性：

1、它能有效地释放治疗因子于瘤体局部间隙内，而避免了复杂的血管系统；

2、水凝胶能让药物缓释，作用时间长；

3、水凝胶能据周围环境对载体物的刺激而达到想要的释放效果；

4、生物可降解性可注射水凝胶减少了纳米药物合成物的原发或继发的毒性及免疫反应风险；

5、应用可注射水凝胶能应用非损伤的方式达到治疗效果，而减少了手术的风险；

6、应用可注射水凝胶局部注射药物是病人情况欠佳而不能耐受手术时另一合适的治疗手段。

超分子水凝胶是通过聚合物成分与大量水通过物理相互交联作用后，形成的交联聚合物。过去的10年里，它们作为载荷分子或细胞潜在的有效系统而被广泛研究。由于交联的非共价属性，在剪力的作用下，超分子凝胶显示出凝胶-溶胶的可逆性转变。超分子水凝胶“摇溶”的特性使得其适用于局部、非侵袭性的药物注射。被注射的溶胶在体内局部变成凝胶，同时在局部使其载荷的药物缓释。许多可注射水凝胶用来载荷亲水治疗药物等，如小的亲水药物分子、蛋白、多肽及寡核苷酸。但只有小部分用来制作缓释的亲水抗癌药物，包括5-氟尿嘧啶，阿霉素及顺铂等为基础的药物。

在这些凝胶中，近年来，由α-CD与其他聚合物络合形成的超分子凝胶引起了研究者们广泛的兴趣。Li等应用环氧乙烯聚合物与α-CD形成超分子凝胶。Zhu等应用顺铂被包在纳米粒内作为复合结构与α-CD结合，这种复合的在癌症的治疗中具有程序性缓释性能。

药物前体是药物分子与亲水性复合物如(聚乙二醇PEG、多糖或丙烯酸聚酰胺)结合的产物。当PEG与那些溶解性差的药物共价结合后，药物前体被赋予PEG的被清除时间长、低免疫性及增加药物的水溶性等性能。PEG与药物的复合物与α-CD相互作用而形成具有缓释功能的超分子凝胶。凝胶分解时间的延长是由于低溶性药物间的疏水键的相互作用而形成的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿霉素前药。

本发明的另一个目的在于提供上述阿霉素前药的制备方法。

本发明的再一个目的在于提供一种使用了上述阿霉素前药的可注射pH敏感的水凝胶。

本发明所采取的技术方案是：

阿霉素前药，其结构式如式（Ⅰ）所示：

式中，n为10～100，优选为30～50之间的整数。

上述阿霉素前药的制备方法，包括如下步骤：

将PEG-酰肼与阿霉素溶解于无水的极性溶剂中，搅拌使其反应完全，加入过量三乙胺继续反应完全，纯化得到阿霉素前药，命名为MPEG-DOX。

作为本发明的进一步改进，MPEG-酰肼的合成方法包括如下步骤：

1)取过量硫酸肼盐溶于水中，调节其pH为碱性，得到反应液A；

2)将甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺乙酸酯加入反应液A中，搅拌反应完全，透析去除未反应的小分子，冻干得到纯化的MPEG-酰肼。

作为本发明的进一步改进，加入NaOH溶液调节硫酸肼盐溶液的pH至8.5～10作为本发明的进一步改进，甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺乙酸酯与硫酸肼盐的摩尔比为1：0.5～10，优选为1：3～5。

作为本发明的进一步改进，MPEG-酰肼与阿霉素的摩尔比为1：0.2～5，优选为1：1～3。

可注射的pH敏感阿霉素前药组合物，由阿霉素前药、α-环糊精及可接受的药用辅料组成，其中，阿霉素前药如上所述。

阿霉素前药与α-环糊精的摩尔比为1：0.5～5，优选为1：1.5～2.0。

本发明的有益效果是：

本发明的阿霉素前药，制备方法简单，产率高，生产成本更易于控制。该前药的免疫性低，可以有效提高阿霉素的水溶性；此外，本发明的阿霉素前药在体内被清除时间长，可以有效地延长药物的作用时间，具有pH敏感性，在酸性pH环境下可以原位释放出阿霉素，同时形成PEG。