[发明专利]一种新型含氮杂环磺酰胺衍生物型芳香化酶抑制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学技术领域，涉及一种新型含氮杂环磺酰胺衍生物型芳香化酶抑制剂及其制备方法。

背景技术

乳腺癌是一种严重影响妇女健康甚至危及生命的常见病与多发病。乳腺癌的治疗，目前主要采取手术为主，化疗、放疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等为辅的综合治疗模式。内分泌治疗已发展成为乳腺癌治疗中一种重要的治疗手段，特别是在激素受体被发现以后，乳腺癌内分泌治疗能有目的性选择并可预测疗效。而芳香化酶抑制剂的问世，使内分泌治疗进入了一个崭新的时代。

芳香化酶存在于细胞的内质网中，是一种能够将雄激素(雄烯二酮和睾酮)转换为雌激素(分别转换为雌酮和雌二醇)的细胞色素P450酶，对调节性激素在机体内的平衡与转换有着非常重要的作用。芳香化酶抑制剂特异性的作用于芳香化酶，可以有效抑制雌激素的产生，且对其他类固醇激素的代谢不产生干扰，对治疗因雌激素过量引起的疾病有着非常突出的疗效。现在，一些有效的芳香化酶抑制剂在临床中已经用于治疗荷尔蒙依赖性的乳腺癌。第三代芳香化酶抑制剂在临床上的应用，已经逐渐从二线辅助治疗药物向一线治疗药物提升，芳香化酶抑制剂的作用越来越受到重视。除乳腺癌外，芳香化酶与卵巢癌、子宫内膜癌、芳香化酶过量综合症及芳香化酶缺乏综合症等也可能有重要关系。如果体内的芳香化酶活性过高，会导致雌激素和雄激素的失衡，使男孩产生女乳症，对女孩会产生性早熟和巨乳症，而且与之相关联的肥胖、早衰、肝脏病症、甲亢等病症，也都与雄激素向雌激素的过度转化有关。无论男性和女性，身材矮小的原因几乎都与因荷尔蒙失衡引起骨骺提前闭合有关。而基因CYP19的变异可能产生芳香化酶缺乏的问题，雄激素积累可能导致女婴的男性化；成年女性会出现原发性闭经；其特点是：患者身材高大，骨龄延缓，骨质疏松等。

虽然芳香化酶抑制剂在临床中表现突出，比原来的一些药物效果好。但它们也经常和一些不利的副作用相关，如骨密度流失、骨头疼痛、抑制骨形成，增加骨质疏松、骨折的危险性等症状。

此外，耐药性是一个非常重要的问题，研究表明一些乳腺癌患者在接受芳香化酶抑制剂治疗后，前期有效，肿瘤减小，但随着用药时间延长，肿瘤也获得了对内分泌的耐受性，并且重新开始生长。

因此，研究和开发新的芳香化酶抑制剂特别是非甾体类芳香化酶抑制剂有重要的意义。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，解决上述技术问题，本发明提供一种新型含氮杂环磺酰胺衍生物型芳香化酶抑制剂及其制备方法。

其技术方案如下：

一种新型含氮杂环磺酰胺衍生物型芳香化酶抑制剂，具有以下结构通式：

一种新型含氮杂环磺酰胺衍生物型芳香化酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)氨基醇类化合物的合成

反应条件A：氮气保护及0℃下，将原料氨基酸溶于无水四氢呋喃中，小心分次加入LAH，反应从0℃缓慢升至室温后再加热回流4-10h，TCL检测反应完全，向反应体系中边搅拌边加入冰水迹NaOH水溶液，有粘稠固体物质生成，过滤后用乙酸乙酯洗涤固体，合并有机相后用无水MgSO₄干燥，减压蒸干溶剂后即得相应氨基醇，

反应条件B：氮气保护0℃下，将原料氨基酸和NaBH₄溶于无水四氢呋喃中，小心加入溶有I₂的无水四氢呋喃溶液，反应体系加热回流8-18h后，降至室温，小心滴加甲醇至溶液澄清，再继续反应1h，减压蒸干溶剂，向残余反应物中加入20％的KOH水溶液然后用二氯甲烷多次萃取，合并有机相并用MgSO₄干燥，热水浴蒸干溶剂后即得相应氨基醇；

(2)芳基黄酰胺类化合物的合成

将相应氨基醇化合物溶于无水二氯甲烷，降至0℃后，先加入三乙胺，再慢慢滴加相应芳基磺酰氯化合物，缓慢升至室温后，继续反应6-12h至TLC检测原料反应完全，减压蒸干溶剂后，粗产品用用石油醚∶乙酸乙酯＝20-10∶1(体积比)为洗脱剂，经过100-200目硅胶柱层析，分离得到相应芳基黄酰胺类化合物；

(3)新型含氮杂环磺酰胺衍生物的合成