[发明专利]新抗-IGF-IR抗体及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及新抗体，其能够特异性结合人胰岛素样生长因子I受体IGF-IR和/或能够特异性抑制所述IGF-IR的酪氨酸激酶活性，尤其是鼠、嵌合和人源化来源的单克隆抗体，以及编码这些抗体的氨基酸和核酸序列。本发明也包含这些抗体作为用于预防性和/或治疗性处理过表达IGR-IR的癌症或者与所述受体过表达相关的任何疾病的药物的用途，以及这些抗体在诊断与IGF-IR过表达相关疾病的方法或试剂盒中的用途。最后本发明包含产品和/或组合物，其包含这些抗体与抗EGFR抗体和/或抗VEGF抗体和/或抗参与肿瘤进展或转移的其他生长因子的抗体和/或化合物和/或抗癌剂或与毒素偶联的药剂的组合，及其用于预防和/或治疗某些癌症的用途。

背景技术

被称为IGF-IR的胰岛素样生长因子I受体是已经充分描述的受体，具有与胰岛素受体IR70％同源性的酪氨酸激酶活性。IGF-IR是分子量约为350,000的糖蛋白。

它是异四聚体受体，其中通过二硫桥连接的每一半由细胞外α-亚基和跨膜β-亚基组成。IGF-IR以非常高亲和力(Kd#1nM)结合IGF1和IGF2，但也能够以低100-1000倍的亲和力结合胰岛素。相反，IR以非常高亲和力结合胰岛素，而IGF仅以低100倍的亲和力结合至胰岛素受体。尽管位于α-亚基的富含半胱氨酸区域和β-亚基C-端部分分别具有较低同源性区段，但是IGF-IR和IR的酪氨酸激酶结构域具有非常高的序列同源性。在α-亚基中观察到的序列差异位于配体结合区段，因此是在IGF-IR和IR分别对IGF和胰岛素的相对亲和力的起源处。β-亚基C-端部分的差异导致两种受体信号途径的分化；IGF-IR介导促有丝分裂、分化和抗凋亡作用，而IR活化主要涉及代谢途径水平的作用(Baserga et al.，Biochim.Biophys.Acta，1332：F105-126，1997；Baserga R.，Exp.Cell.Res.，253：1-6，1999)。

配体与受体细胞外结构域的结合活化了细胞质酪氨酸激酶蛋白质。激酶活化又涉及刺激不同的细胞内底物，包括IRS-1、IRS-2、Shc和Grb10(Peruzzi F.et al.，J.Cancer Res.Clin.Oncol.，125：166-173，1999)。IGF-IR的两种主要底物是IRS和Shc，其通过活化大量的下游效应物，介导与IGF附着至该受体相关的大部分生长和分化作用。因此底物可用性可控制与IGF-IR活化相关的最终生物作用。当IRS-1占优势时，细胞趋向增殖和转化。当Shc占优势时，细胞趋向分化(Valentinis B.et al.，J.Biol.Chem.274：12423-12430，1999)。似乎参与抗凋亡保护作用的主要途径是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)途径(Prisco M.et al.，Horm.Metab.Res.，31：80-89，1999；Peruzzi F.et al.，J.Cancer Res.Clin.Oncol.，125：166-173，1999)。

近十年中IGF系统在癌症发生中的作用已经成为大量研究的主题。这种兴趣是在发现以下事实之后：除了促有丝分裂和抗凋亡特性以外，建立和维持转化表型似乎也需要IGF-IR。事实上，已经在大量不同的细胞中明确，IGF-IR过量表达或者组成性活化，导致细胞在无胎牛血清的培养基中不依赖于支持物的生长，并导致在裸鼠中形成肿瘤。这本身不是独有性质，因为大量不同的过表达基因的产物可以转化细胞，包括很多的生长因子受体。然而，已经明确证实IGF-IR在转化中主要作用的关键发现已经证实，IGF-IR编码基因已经灭活的R-细胞对通常能转化细胞的不同因子完全有抗性，这些因子如牛乳头瘤病毒的E5蛋白、EGFR或PDGFR的过表达、SV40的T抗原、活化ras或最后两种因子的组合(Seu C.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，90：11217-11221，1993；Sell C.et al.，Mol.Cell.Biol.，14：3604-3612，1994；Morrione A.J.，Virol.，69：5300-5303，1995；Coppola D.et al.，Mol.Cell.Biol.，14：4588-4595，1994；DeAngelis T.et al.，J.Cell.Physiol，164：214-221，1995)。