[发明专利]杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一类杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其在制备酪氨酸激酶抑制剂，特别是酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂中的用途。该类化合物或其药物组合物作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为酪氨酸激酶ALK选择性抑制剂可用于预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是肿瘤生长或转移等疾病。

背景技术

渐变性淋巴瘤酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。最早在渐变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中发现了ALK，约60%-85%的ALCL中有ALK的表达，而正常的ALK专一表达于神经系统中，尤其是新生儿的脑中。人体中ALK基因表达水平随着脑的发育成熟而下降，成熟脑组织中的量很低，其表达存在一定的区域性；其它系统尤其是造血系统中未发现ALK的表达。ALK基因在绝大多数非造血系统肿瘤和正常组织中缺乏表达，这表明ALK蛋白的分布范围是极其狭窄。

ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的ALK可转录产生大小6222bp的mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基因通常处于休眠状态，并由于其与其他基因发生融合而导致细胞恶化发展为恶性肿瘤。然而，能和ALK基因发生融合的基因有很多，在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中主要是ALK基因与EML4基因(棘皮动物微管相关蛋白样4)发生融合，棘皮动物微管相关蛋白样4－间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因在NSCLC的发生率为2％～7％。

随着非小细胞肺癌(NSCLC)分子生物学研究的不断深入，基于分子标记物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展。同样重要的是，除了传统的病理组织学分类之外，NSCLC还可以根据各种分子标记物表达的不同，进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的药物，进行有针对性的个体化分子靶向治疗，改善患者预后。在理想状态下，所有NSCLC患者应该在治疗前进行相关分子标记物的检测，在充分了解患者肿瘤分子表达特征的情况下实施有针对性的治疗，提高治疗效果。在这样的背景下，酪氨酸激酶已成为近年来炙手可热的分子靶点，其选择性抑制剂，或围绕ALK的多靶点小分子抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。

目前，Pfizer公司开发的小分子抑制剂Crizotinib已经被美国FDA于2011年8月26日批准上市，这也是是唯一一个已经上市的ALK小分子抑制剂。但是，临床研究已表明，对Crizotinib已经出现了耐药性，同时Crizotinib在体内的生物利用度有待提高。

现并没有一种单一的靶向ALK的抑制剂上市，处于临床2期的alectinib(又名CH5424802)为ALK选择性抑制剂，其独特的四环结构引起大家广泛关注。我们设计在保留其主体骨架的基础上，采用不同的措施对alectinib进行改造，获得了一类新的衍生物，具有较好ALK抑制活性。

发明内容

发明目的

本发明的一个目的是提供一种通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物。

本发明的另一个目的是提供本发明提供的衍生物的制备方法。

本发明的又一个目的是提供通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物作为ALK选择性抑制剂的用途，以及在制备预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是肿瘤生长或转移等疾病的药物中的用途。

本发明的再一个目的是提供包含通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供一种预防和/或治疗与渐变性淋巴瘤酶相关的细胞异常增殖、形态变化或运动功能亢进等疾病，或者与血管新生或癌转移相关的疾病，尤其是肿瘤生长或转移等疾病的方法。

技术方案

根据本发明的一个方面，提供了一种如下通式I所示的杂环取代的吲哚并萘酮衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：