[发明专利]一类哌啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类哌啶类化合物及其制备方法，本发明还涉及所述化合物在制备预防或治疗由GlyT-1介导的疾病的药物中的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

传统的观点认为，精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺(Dopamine，DA)神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。因此，最初药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。DA假说曾是研究精神分裂症以及抗精神病药物作用机理最广泛的理论。但由于DA功能异常，不能完全解释精神分裂症的神经病理改变，引导人们去研究其他神经递质异常与这种疾病的关系。

和传统的多巴胺受体假说相比，现在流行的关于精神分裂症的神经化学假说认为，精神分裂症是由于谷氨酸类，尤其是N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)类型的谷氨酸受体介导的谷氨酸神经递质转运低下所致。在体内，NMDA受体受甘氨酸和D-丝氨酸调节。因此，基于NMDA受体功能失调的假说，对于治疗精神分裂症，主要是增强NMDA受体的调节能力。一种增强NMDA受体的功能来治疗精神分裂的途径就是增加突触间隙的甘氨酸和D-丝氨酸水平。突触间隙的甘氨酸水平主要是受甘氨酸转运受体1(GlyT-1)控制，这一受体主要是调节保证突触的NMDA受体附近较低的甘氨酸水平。因此，如果能够抑制甘氨酸转运受体，进而可以增加突触间隙甘氨酸水平，就可以增强NMDA受体的转运能力。

近期对小鼠的机能研究发现，通过有效的抑制剂阻断GlyT-1可以增强NMDA受体的活性，并且作用时间较长。这些前脑区域的GlyT-1的生理反应和临床报道都说明了GlyT-1抑制剂在改善精神分裂症患者的症状方面有显著效果。另外，大量的药理实验以及神经学科的研究都证明了这一发现。因此，选择性的GlyT-1重吸收抑制剂代表了新一代的抗精神病药物。

发明内容

本发明的目的之一是提供如下通式(I)所示的哌啶类化合物及其药学上可接受的盐：

其中，R₁为未取代或被卤素、C_3-7环烷基取代的C_1-7烷氧基；未取代或被卤素、C_3-7环烷基取代的C_1-7烷硫基；未取代或被C_1-7烷基、C_3-7环烷基取代的氨基；C_3-7环烷基氧基；C_4-7环烯基；未取代或被卤素、C_1-6烷基取代的C6-C10芳基；未取代或被卤素、C_1-6烷基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-7元杂芳基；未取代或被卤素、C_1-6烷基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-7元杂环基；

优选地，R₁为未取代或被卤素、C_3-6环烷基取代的C_1-6烷氧基；未取代或被卤素、C_3-6环烷基取代的C_1-6烷硫基；未取代或被C_1-6烷基、C_3-6环烷基取代的氨基；C_3-6环烷基氧基；C_4-6环烯基；未取代或被卤素、C_1-4烷基取代的苯基；未取代或被卤素、C_1-4烷基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-6元杂芳基；未取代或被卤素、C_1-4烷基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-6元杂环基；

更优选地，R₁为未取代或被卤素、C_3-6环烷基取代的C_1-4烷氧基；未取代或被卤素、C_3-6环烷基取代的C_1-4烷硫基；未取代或被C_1-4烷基、C_3-6环烷基取代的氨基；C_3-6环烷基氧基；C_5-6环烯基；未取代或被卤素、C_1-2烷基取代的苯基；未取代或被卤素、C_1-2烷基取代的含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-6元杂芳基；未取代或被卤素、C_1-2烷基取代的含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-6元杂环基；