[发明专利]一种高纯度硝酸异康唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种硝抗真菌药物硝酸异康唑的制备方法。

背景技术

硝酸异康唑（Isoconazole Nitrate），化学名称1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑单硝酸盐，化学结构式如下：

硝酸异康唑是一种具有广谱抗真菌作用的咪唑类抗真菌药，对白色念珠菌、表皮癣菌及某些革兰阳性菌均有抑制作用。硝酸异康唑于1979年在法国上市，因其具有疗效显著，毒副作用低等优点，具有广阔的市场前景。

目前国外有关硝酸异康唑的合成报道较少，仅有文献专利GB1244530，DE1940388，US3717655，US3839574及国内专利CN 102399192公开了一种硝酸异康唑的制备方法。

硝酸异康唑的重结晶溶剂有异丙醇，见专利：US3839574，经过试验发现，采用该法重结晶，具有较大的局限性，很难达到原料药生产的杂质要求。专利CN 102399192采用95%乙醇重结晶，经实验验证，与CN 102399192公开的不一样的工艺制得的硝酸异康唑，采用95%乙醇重结晶则很难得到符合药品质量要求的硝酸异康唑，且需经过多次重结晶产品中二氯苯基咪唑乙醇的含量方能降至0.1%以下，其重结晶收率也只有约30%，从而大大增加硝酸异康唑原料药生产的成本。因此，选择合适的溶剂进行重结晶，得到符合要求的产品，是本发明研究的目的。

发明内容

本发明的目的在于现有技术中存在的不足，提供一种高纯度硝酸异康唑的制备方法，该制备方法操作简单，易于工业化，收率高，解决了硝酸异康唑中杂质二氯苯基咪唑乙醇不易去除的难题，使得硝酸异康唑的有关物质完全符合国内原料药的生产要求。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种高纯度硝酸异康唑的制备方法，包括以下步骤：

在加热的条件下，将硝酸异康唑粗品溶解于有机溶剂中，将滤液缓慢降温，析出结晶，过滤得到硝酸异康唑晶体。

作为优选方式，所述有机溶剂为C₂-C₆脂肪醇中的一种或多种与酮的混合物，酮或腈与水的混合物。

进一步优选，所述有机溶剂选自：甲醇、丁醇和丙酮的混合物。

进一步优选，有机溶剂选自：丙酮或乙腈与水的混合物。

作为优选方式，所述有机溶剂体积与硝酸异康唑粗品重量比为30～4:1。

进一步优选，有机溶剂体积与硝酸异康唑粗品重量比为20～10:1。

作为优选方式，所述加热温度为50℃～140℃。

作为优选方式，所述结晶的温度为-20℃～30℃。

作为优选方式，所述结晶时间为1～8小时。

作为优选方式，采用HPLC检测硝酸异康唑晶体纯度。

本发明通过控制有机溶剂的体积量，结晶温度，达到控制硝酸异康唑的质量和收率的目的。

发明人对高纯度硝酸异康唑制备方法的温度、时间、溶剂选择等进行了大量的研究。发明人采用了不同的有机溶剂及反应条件，均没有达到理想的技术效果。通过无数次的实验，我们意外的发现，当采用本发明所记载的制备方法时，该制备方法从整体上达到了预期的技术效果，操作简单，收率高，使得硝酸异康唑的有关物质完全符合国内原料药的生产要求。

本发明的有益效果在于：本发明操作简单，易于工业化，收率高，解决了硝酸异康唑的杂质问题，使得硝酸异康唑的有关物质完全符合国内原料药的生产要求。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

实施例1：一种高纯度硝酸异康唑的制备方法，包括以下步骤：

在装有搅拌、温度计及回流冷凝装置的500ml三口烧瓶中，加入硝酸异康唑粗品10g，丁醇150ml，加热至125℃，全部溶清，停止加热，搅拌下自然冷却至-10℃，析出固体，静置4h后过滤，滤饼用少量冷丁醇洗涤（约5ml），50℃干燥3h，得8.05g白色晶体硝酸异康唑，收率80.5%，HPLC纯度99.8%。

实施例2：