[发明专利]一种异维甲酸酰胺衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物，其特征是具有式I的结构：

其中R为C_1-6烷基。

2.如权利要求1所述的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物，其特征在于R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基中的一种。

3.如权利要求1或2所述的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物，其特征在于式I中苯环上的烷氧羰基在胺基的对位、邻位或间位。

4.如权利要求3所述的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物，其特征在于所述的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物为式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII结构的化合物中的一种，具体如下

5.上述任一权利要求所述的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物的制备方法，其特征在于，由异维甲酸和氨基苯甲酸烷基酯通过酰胺键连接而成。包括以下步骤：

(1)在氮气保护和避光条件下，向反应容器中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和对甲苯磺酸；

(2)向反应容器中加入反应溶剂；

(3)向反应容器中加入异维甲酸；

(4)向反应容器中加入氨基苯甲酸烷基酯，搅拌均匀；

(5)向反应容器中加入N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌下反应；

(6)反应停止后将上述反应混合物放置；取出过滤，滤液旋蒸得粗产物；用柱层析分离即得到式I所示的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物。

6.如权利要求5所述的方法，所述的氨基苯甲酸烷基酯为p-氨基苯甲酸烷基酯、o-氨基苯甲酸烷基酯或m-氨基苯甲酸烷基酯，所述的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基中的一种。

7.如权利要求5所述的方法，其中各原料物质的摩尔比为：

异维甲酸∶氨基苯甲酸烷基酯∶DCC∶DMAP∶对甲苯磺酸＝1∶(1-1.5)∶(1.1-2)∶(0.1-0.15)∶(0.1-0.15)。优选：异维甲酸∶氨基苯甲酸烷基酯∶DCC∶DMAP∶对甲苯磺酸＝1∶(1-1.3)∶(1.1-1.5)∶(0.1-0.13)∶(0.1-0.13)。

8.如权利要求5所述的方法，其中反应溶剂为CH₂Cl₂、四氢呋喃或CHCl₃。

9.如权利要求5所述的方法，其中柱层析选用硅胶装柱，洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶10-1∶35的混合液；优选乙酸乙酯∶石油醚1∶15～1∶25(V/V)。

10.如权利要求5-9中任一项所述的方法，其中步骤5反应温度为10-66℃，优选10-40℃，时间3-10小时，优选4-8小时。

11.式I所示的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物在制备用于预防和治疗疾病的药物中的应用，所述疾病选自痤疮、银屑病或上皮细胞肿瘤；

其中R为C_1-6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基；式I中苯环上的烷氧羰基在胺基的对位、邻位或间位。

12.权利要求11所述的应用，其中的上皮细胞肿瘤选自皮肤鳞状上皮细胞癌、胃癌、肺癌或宫颈癌。

13.用于预防和治疗痤疮、银屑病或上皮细胞肿瘤的药物组合物，其中含有活性成分式I所示的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物；

其中R为C_1-6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基；式I中苯环上的烷氧羰基在胺基的对位、邻位或间位。

14.如权利要求13所述的药物组合物，其中异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物作为第一活性剂，所述药物组合物还含有第二活性剂，第二活性剂可以是一种抗菌药或抗炎药。

15.如权利要求14所述的药物组合物，所述药物组合物的第二活性剂抗菌药选自盐酸克林霉素、磷酸克林霉素、红霉素、氯霉素、四环素、甲硝唑、替硝唑、塞克硝唑、氧氟沙星、环丙沙星中的一种。