[发明专利]一种异维甲酸酰胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种异维甲酸酰胺衍生物及其制备方法和制药用途。

背景技术

异维甲酸，又称13-顺式维甲酸(简称13-cisRA)，是维生素A的代谢产物，属于维甲酸类的一种，其分子式为C₂₀H₂₈O₂，分子量为300.44，其结构式如下：

异维甲酸在影响上皮细胞的增殖、分化等方面比全反式维甲酸更有优势，可抑制肿瘤的发生及癌细胞的增殖和扩散，已被广泛用于治疗痤疮，银屑病等角化性增殖和分化异常性疾病及癌前期病变及肿瘤的防治。维甲酸类药物在脑癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌、白血病和其它数种皮肤癌的化学防治中起着十分重要的作用(Roos T C，Jugert F K，Merk H F，et al.Retinoid metabolism in the skin.Pharmacol.ReV.，1998，50(2)：315-333)。其中异维甲酸被认为是预防非黑素瘤皮肤肿瘤(NMSC)的最有效的维甲酸类药物(Niles RM.The use of retinoids in the prevention and treatment of skin cancer.Expert Opin Pharmacother，2002，3(3)：299-303)。

遗憾的是，药理学剂量的异维甲酸又同时具有较大的不良反应。对皮肤、粘膜的刺激反应是维甲酸类药物最常见的标志性副作用，包括红斑、脱屑、唇炎、皮肤粘膜干燥、皮炎瘙痒、痤疮加重和皮肤脆性增加等，其中唇炎见于几乎所有的使用异维甲酸的患者。异维甲酸还有致畸性和骨骼毒性等。这些副作用在很大程度上限制了异维甲酸药物的应用。

有关异维甲酸作用机理的研究报道非常多，例如文献“吸入异维甲酸用于预防肺癌的疗效观察”报道了白鼠肺肿瘤模型在吸入中等剂量异维甲酸后，引起肺组织维甲酸核受体(RARα、β及γ)的表达增高3倍以上(王大力等，中国肿瘤临床与康复，2006，13(3)：196-199)。在头颈部鳞癌细胞系中，系统使用异维甲酸后能上调RARβ表达(Bushue N，Wan YJ.Retinoid pathway and cancer therapeutics.Adv Drug Deliv Rev，2010，62(13)：1285-98)。口腔黏膜白斑患者系统使用异维甲酸治疗3个月后，RARβ表达从疗前的40％增加到90％(Lotan R.Retinoids and their receptors in modulation of differentiation，development，and prevention of head and neck cancers.Anticancer Res，1996，16(4C)：2415-9.)，由此认为异维甲酸是通过直接或间接激活维甲酸核受体RAR而发挥作用的。然而，大量的研究表明，维甲酸类药物的致畸性、骨骼毒性及皮肤粘膜的刺激反应正是与维甲酸类药物激动不同的维甲酸核受体RAR亚型有关(维甲酸核受体RAR共有三种亚型，即RARα、RARβ和RARγ)。已发现维甲酸致畸能力与药物激动RAR能力平行(Lee H Y，Dohu D F，Kim Y H.et al.All-trans-retinoic acid converts E2F into a transcripitional suppressor and inhibits the growth of normal human bronchial epithelial cells through retinoic acid receptor-dependent signaling pathway.J.Clin.Invest，1998，101(5)：1012-1019)，并且认为维甲酸使RARα和β表达增高，进而诱导畸形发生(Zhang YP，Liu K，Wu YL.Modulation of retinoic receptor alpha and beta and its links with beta-catenin and caspase-3 after maternal exposure to all-trans-tetinoic acid in KM mouse fetuses.Progress in biochemistry and biophysics，2007，34(11)：1182-9.)。骨肥大、肌腱和韧带的钙化是口服维甲酸类药物后最常见的骨异常，研究认为这些异常也与维甲酸核受体RAR被维甲酸类药物激活有关(DiGiovanna JJ.Isotretinoin effects on bone.J Am Acad Dermatol，2001，45(5)：S176-82.)。皮肤粘膜刺激反应是维甲酸类药物的常见副反应，主要表现为红斑、脱屑、干燥、瘙痒、灼烧感、刺痛感等，严重程度与剂量呈正相关，这种维甲酸引起的皮肤刺激反应是由RARα介导的(后文俊，马鹏程.连续外用维A酸皮肤刺激反应中维A酸受体mRNA的表达.中国热带医学，2009，9(5)：827-8)。因此通常认为，由于维甲酸受体的介导，维甲酸的治疗效应难以与其副反应分离。