[发明专利]含杂芳基哌啶的青蒿素衍生物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含杂芳基哌啶的青蒿素衍生物，其制备方法、药物组合物及其在制备抗癌药物中的应用。

背景技术

青蒿素是一种从菊科植物黄花蒿中提取出来的，含有过氧基团倍半萜内酯。青蒿素及其衍生物如蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素等作为高效低毒的抗疟药已在临床上应用多年。随着对青蒿素药理学的深入研究，发现其还具有抗血吸虫、抗真菌、抗肿瘤等多种生物活性；其中，青蒿素在抗肿瘤方面的作用受到越来越多的关注。

1991年，我国学者邓安定等首次报道了青蒿素对白血病P388具有选择性杀伤活性。随后国内外学者也深入研究了青蒿琥酯的抗癌活性，发现青蒿琥酯对白血病细胞和结肠癌细胞的活性最强，对乳腺癌黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌等也有效（Efferth et al，Int.J.Oncol.,2001,18:767-773）。为了寻找活性更好的抗癌化合物，许多青蒿素衍生物被陆续合成与筛选。李英等发现，一些α-氰基双氢青蒿素苄醚对P388和A549的细胞毒作用很强（Li,Ying,et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,11:5-8）。青蒿素二聚体和三聚体也被大量报道，其中不少化合物对肿瘤细胞具有生长抑制作用（Posner,G.H.,et al，J.Med.Chem.,1999,42:4275-4280；Jung,M.et al，J.Med.Chem.,2003,46:987-994）。

本发明人在现有技术的基础上，设计并合成了一类新的含芳基哌啶基的青蒿素衍生物，经体外对多种肿瘤细胞进行抗肿瘤活性筛选，结果表明其具有不同程度的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的一个方面是提供一种青蒿素衍生物，其为通式I所示的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐及其前药，

其中，

n为0、1、2、3或4，优选为1或2；

L为C(=O)或CH₂；

X为N、NH、C、CH、CH₂、O或S；优选为N、NH、CH或O；

Y为O、H或卤代C₁-C₆烷基，优选为O、H或卤代C₁-C₄烷基，最优选为O、H或CF₃；

Z为N、C或CH，优选为N或C；

R₁和R₂分别独立地为氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基或取代或未取代的五元或六元杂芳基，优选为H、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基或苯基；或者，R₁和R₂可以连接形成取代或未取代的C₆-C₁₀芳环或取代或未取代的五元或六元杂芳环，优选为取代或未取代的苯环；其中用于取代的取代基为卤素原子、氰基、羟基、卤代C₁-C₆烷基、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₆烷基取代的氨基、C₆-C₁₀芳基或五元或六元杂芳基，优选为卤素原子或卤代C₁-C₄烷基，更优选为卤素原子或CF₃。

优选地，本发明优选通式I所示的化合物由以下通式II或III所示：

其中，n、X、Y、Z、R₁和R₂的定义同上；

优选地，

n为1或2；

X为N、NH、CH或O；

Y为O、H或CF₃；

Z为N；

R₁和R₂分别独立地为氢或苯基；或者，R₁和R₂可以连接形成取代或未取代的苯环，其中用于取代的取代基为卤素原子或三氟甲基。

更优选地，本发明通式I所示的化合物选自下列化合物：