[发明专利]一种4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工领域，特别涉及一种4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法。 

背景技术

苯并噁嗪酮结构类型作为药物分子优势结构（Privileged scaffolds）广泛存在于农药、医药产品以及生物活性分子中。例如：丙炔氟草胺（Flumioxazin）作为芽后非选择性除草剂，具有高效、低毒、易降解等特点，丙炔氟草胺经幼芽和叶片吸收，用于土壤处理可有效防除一年生阔叶杂草和部分禾本科杂草，而且对后茬作物安全，可用于大豆、花生等作物的除草（世界农药,2011,33(2):27-29）。SB-649915是SSRI-5-HT1A受体拮抗剂，有望开发为一种治疗抑郁症的药物（Org.Pro.Res.Dev.,2012,16(10),1626-1634）。以上药物及生物活性分子结构中均存在苯并噁嗪酮结构单元。 

目前，已报道的苯并噁嗪酮类化合物的合成方法主要有以下几种：（1）邻氨基苯酚与单乙基富马酰氯间的亲核取代及迈克尔加成反应（Eur.J.Med.Chem.,2006,41(12):1398-1404）。（2）邻氨基苯酚与氯乙酰氯（Org.Pro.Res.Dev.,2012,16(10):1626-1634）、溴乙酸酯（Tetrahedron，2006,62:4635-4642）等卤代物反应合成苯并噁嗪酮结构。由于邻氨基苯酚的合成步骤繁多、选择性差，限制了上述两类合成方法的应用。（3）邻卤代苯酚与氯乙酰氯在铜及配体催化下经亲核取代反应及分子内的乌尔曼反应合成苯并噁嗪酮类化合物，但这种方法采用重金属催化、需要较长的反应时间（Org.Biomol.Chem., 2009,7(19):4067-4073）。（4）邻卤代苯酚与氯乙酰氯、伯胺经Smiles重排合成苯并噁嗪酮结构，但这种方法步骤繁多、总收率较低（Tetrahedron Lett.,2008,49(23):3827-3830）。而且，上述方法均以芳香类化合物为原料经多步反应合成苯并噁嗪酮类化合物。目前，尚无以非芳香类化合物为原料制备苯并噁嗪酮类化合物的报道。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种操作简便、反应时间短、底物适应性广、成本低的4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法。 

本发明的目的通过下述技术方案实现： 

一种4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物的制备方法，包括下述步骤： 

（1）3-脱氢莽草酸甲酯（结构式2）与芳基伯胺类化合物（结构式3）在有机溶剂A中、催化剂存在及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，得到中间体3-芳胺基-4-羟基苯甲酸甲酯类化合物（结构式4）； 

（2）冰浴下向反应体系中加入缚酸剂并逐滴滴加溶有氯乙酰氯的有机溶剂B，然后升温进行缩合反应，反应完毕，将反应液倒入饱和食盐水中搅拌，析出固体，过滤，用水洗涤，干燥；或经萃取，重结晶，得到4-芳基-6-甲氧羰基苯并噁嗪酮类化合物（结构式1）。 

步骤1中，所述反应温度为90～180℃，优选反应温度为120～160℃；微波条件功率为160～640W,优选功率为240～400W；所述反应时间为3～20min,优选反应时间为5～15min；所述的有机溶剂A包括但不限于：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等，优选N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；所述催化剂为对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、硫酸等质子酸，优选对甲苯磺酸。 

步骤2中，所述反应温度为0～60℃；反应时间为1～6h,优选反应时间为2～4h；溶有氯乙酰氯的有机溶剂B包括但不限于四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿等，优选乙腈；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、三乙胺等，优选碳酸钾、碳酸铯。 

所述芳基伯胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0:1.0～1.2，优选摩尔比为1.0:1.1；芳基伯胺类化合物与催化剂的摩尔比为1.0:0.05～0.10，优选摩尔比为1.00:0.05；芳基伯胺类化合物与氯乙酰氯的摩尔比为1.0:1.0～3.0，优选摩尔比为1.0:2.4；氯乙酰氯与缚酸剂的摩尔比为1.0:2.0～4.0，优 选1.0:2.5。 

所述重结晶采用的有机溶剂包括但不限于：乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷-石油醚等，优选二氯甲烷-石油醚。