[发明专利]液体药物组合物以及应用

说明书

本申请为申请日2007年9月26日，申请号200780035206.6，发明名称为“用于抗生素的稳定组合物以及应用方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及改善的液体抗生素剂型。在某些实施方式中，本发明涉及一种包括在包括甘油三酸酯的液体中的抗生素的组合物，其中上述组合物具有少于约5％(w/v)的水。

背景技术

β-内酰胺抗生素是常见处方抗生素，其相对于革兰氏阳性和革兰氏阴性生物体均具有活性。参见Goodman和Gilman所著的，The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Ed.，1996(Goodman和Gilman著)。青霉素包括：青霉素G和V，其相对于革兰氏阳性球菌具有活性；萘夫西林(萘青霉素)，其相对于产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌具有活性；以及氨苄西林(氨苄青霉素)，其具有改善的革兰氏阴性活性谱。不幸的是，对于β-内酰胺抗生素的细菌耐药性正在增强。耐药性的主要机制涉及由细菌产生β-内酰胺酶。β-内酰胺酶切割β-内酰胺环，产生了青霉噻唑酸，其并不杀菌。

β-内酰胺酶可以受到结合于β-内酰胺酶的分子的抑制，这些分子作为上述酶的竞争性底物。一种这样的分子，克拉维酸，不可逆地结合于β-内酰胺酶，从而不可逆地抑制上述酶。临床上，将β-内酰胺酶抑制剂加入青霉素是非常重要的，因为它扩大了杀菌活性谱(范围)。例如，阿莫西林和克拉维酸的结合可有效抵抗产生β-内酰胺酶的葡萄球菌、流感嗜血杆菌、淋球菌以及大肠杆菌的菌株。将克拉维酸加入替卡西林可扩大其杀菌活性以包括需氧革兰氏阴性杆菌、金黄色葡萄球菌以及类杆菌属。其它β-内酰胺酶抑制剂包括舒巴坦和三唑巴坦。

不幸的是，β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸在水溶性介质中是不稳定的。美国专利第6,177,421号。克拉维酸易于水解降解。存在令上述分子最稳定的窄范围的pH和温度。Wildfeuer et al.Arzneimittelforschung41(1)：70-73(1991)。

鉴于耐抗生素细菌的增长和青霉素作为第一线治疗的重要性，因此一直存在开发包含稳定的β-内酰胺酶抑制剂的剂型的需求。

发明内容

本发明涉及一种包括在包括甘油三酯的液体中的抗生素的组合物，其中该组合物具有小于约5％的水(w/v)。在某些实施方式中，抗生素选自由青霉素、头孢菌素、卡巴培南、以及它们的混合物组成的组。在某些实施方式中，抗生素是青霉素，其选自由青霉素G、青霉素V、甲氧苯青霉素、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯青霉素、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、以及它们的混合物组成的组。

甘油三酯(甘油三酸酯)可以选自由短链甘油三酯、中链甘油三酯、以及长链甘油三酯组成的组。在某些实施方式中，甘油三酯是中链甘油三酯。

在某些实施方式中，甘油三酯可以占组合物的约5％(w/v)至约99％(w/v)，约25％(w/v)至约99％(w/v)，约50％(w/v)至约99％(w/v)，约75％(w/v)至约99％(w/v)，约85％(w/v)至约99％(w/v)，或约95％(w/v)至约99％(w/v)。

在某些实施方式中，组合物具有少于约1％的水(w/v)，在另一种实施方式中具有少于约0.5％(w/v)的水，以及在第三种实施方式中具有少于约0.1％(w/v)的水。在某些实施方式中，组合物还可以是干的(无水的，dry)甘油三酯液体剂型。

本发明的组合物可以进一步包含β-内酰胺酶抑制剂，例如，克拉维酸。在某些实施方式中，本发明的组合物包含克拉维酸、阿莫西林、以及中链甘油三酯。

本发明进一步涉及一种组合物，该组合物包括在包括中链甘油三酯的液体中的青霉素和β-内酰胺酶抑制剂，其中甘油三酯的浓度范围为约5％(w/v)至约95％(w/v)，并且其中组合物具有小于约5％(w/v)的水。在某些实施方式中，青霉素是阿莫西林而β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸。在某些实施方式中，阿莫西林的浓度范围为约50mg/5ml至约800mg/5ml而克拉维酸的浓度范围为约10mg/5ml至约80mg/5ml。

本发明还涉及一种组合物，该组合物包含青霉素和β-内酰胺酶抑制剂，其中青霉素和β-内酰胺酶抑制剂是在包括中链甘油三酯的液体中，其中甘油三酯的浓度可以为约70％(w/v)至约99％(w/v)。

在某些实施方式中，当青霉素或抗生素储存在约20℃至约25℃的温度下时，可稳定至少约十天。