[发明专利]一种生产金刚烷胺化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的生产方法，尤其涉及一种生产下文内容中结构式（I）所示金刚烷胺（N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸，CAS：361442-00-4）的方法。

背景技术

沙格列汀（saxagliptin）是施贵宝公司与阿斯利康公司联合开发的一种新型的二肽基肽酶-IV（DPP-IV，内源性肠促胰素）抑制剂。其通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）水平，从而调节血糖。2010年3月美国FDA批准沙格列汀用于治疗成人2型糖尿病患者的高血糖症；2011年5月，在中国获得SFDA正式批准。该药可单药治疗和也可在二甲双胍控制不佳的基础上联合二甲双胍治疗。临床研究已经证实沙格列汀具有疗效突出，作用持久等优点。沙格列汀化学结构如下：

关于沙格列汀的合成方法已有报道，如专利文献WO2011117393A、WO2010032129A、US20060035954、US2005090539；以及文献J.Med.Chem，2005，48：5025-5037和Org.Process.Res.Dev，2009，13：1169-1176。现有技术多数通过利用金刚烷化合物（I）和四氢吡咯酰胺化合物（II）的酰胺化反应来实现沙格列汀的制备和生产的，合成路线如下：

从沙格列汀的合成方法来看，化合物I和II是成功合成沙格列汀的重要中间体。其中金刚烷化合物I的合成目前主要采用酶催化氨化还原来构建其手性中心（参考文献WO2010032129A；US2005090539；Adv.Syn.Cat.，2007，349：1369-1378；Bioorganic.Med.Chem，2011，19(3)：1136-1154；US2010291642等）。合成路线如下：

虽然酶催化氨化还原的方法相具有转化率高（约99%）和选择性好（ee>99%）的优势，但是生物酶技术并不成熟，从合成化学的角度来讲，生物酶的操控还是有一定困难。

也有文献采用化学拆分的方法来合成化合物（I）（参考J.Med.Chem，2005，48：5025；WO2011117393；US2005090539）。文献J.Med.Chem，2005，48：5025公开的合成路线如下：

这一方法也能够合成化合物（I），但是这样方法的最大缺点在于最后一步的氧化条件苛刻，会有大量的二羟基和三羟基杂质产生。从而造成化合物I的分离纯化极为困难，需要用到柱分离才能拿到高纯度产品。这使得化合物（I）的收率极低，制备成本极高，不适合大规模的放大生产。

发明内容

为了克服现有技术中合成金刚烷胺化合物的方法，难以大规模生产的问题，本申请提供了一种新的合成和生产方法，以克服现有化学拆分法的缺点。

本发明的第一个方面是提供一种生产金刚烷胺化合物的方法，所述金刚烷胺化合物（N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸，CAS：361442-00-4）结构如下：

本发明第一个方面所述方法包括如下步骤：

步骤1，1-金刚烷甲醇进行氧化反应，得到金刚烷甲醛（A1）；

步骤2，金刚烷甲醛为原料合成中间体（A2）；

步骤3，以中间体（A2）为原料合成金刚烷胺化合物（I）。

其中，金刚烷甲醛（A1）结构式如下：

其中，中间体（A2）结构式如下：

在本发明第一个方面的第一种优选实施例中，步骤1中，1-金刚烷甲醇的氧化反应优选为Tempo氧化反应，步骤包括：在碳酸氢盐、2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基以及碱金属溴化物存在下，与次氯酸盐进行反应。

在所述第一个方面的第一种优选实施例中，步骤1中反应温度优选为-20至30°C范围，优选为-10°C至10°C范围内，更优选为-5°C至10°C范围内，更优选为0°C至10°C范围内，更优选为5°C至10°C范围内。

在所述第一个方面的第一种优选实施例中，步骤1反应的终止时间可以由本领域技术人员通过现有技术进行判断，本发明优选为10-60min，更优选为15-50min，更优选为20-40min，如25min、30min等。

其中，步骤1中所述碳酸氢盐优选为碱金属碳酸氢盐中的任意一种或几种，如碳酸氢钾、碳酸氢钠、或二者的混合，更优选为碳酸氢钠。