[发明专利]一种用于肽树脂的裂解液及其在固相裂解合成生长抑素中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种用于肽树脂的裂解液及其在固相裂解合成生长抑素中的应用。

背景技术

生长抑素，即生长激素释放抑制因子，英文名称为Somatostatin，分子式为C₇₆H₁₀₄N₁₈O₁₉S₂，分子量为1637.890。其为人体内存在的一种内源性调节激素，对多种生理功能具有广泛的抑制作用，氨基酸结构简式为:

Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-T rp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys(二硫键)。

生长抑素化学结构为分子内带有一对二硫键的十四肽，在人体中主要存在于中枢神经系统和周围器官（如:胃，肠，膜，皮肤等），最大浓度见以下丘脑，但以消化道含量最大。

生长抑素生物功能可抑制腺体释放生长激素、抑制促甲状腺和肾上腺皮质激素、抑制膜腺的内分泌与外分泌、抑制胃粘膜释放胃泌素、抑制肠粘膜释放肠促膜激素和肾脏释放肾素，降低门静脉压力、松驰胆道口扩约肌、剌激单核巨噬细胞系统而减轻内毒素血症，抑制血小板活化因子的释放，直接或间接调节细胞因子链产生细胞保护作用，并可增强抗癌药物的抗增殖作用。临床常应用于严重急性食管静脉曲张破裂出血，严重急性胃、十二指肠溃房出血，急性廉烂性胃炎或出血性胃炎，胰、胆和肠屡的辅助治疗，糖尿病因同症酸中毒的辅助治疗。其他一些作用和用途正随着其基础研究和临床的深入而不断被发现。因此生长抑素的应用前景广阔，市场需求量正逐年增加。

美国专利US4337194、3862925和3917578以及德国的L.Moroder等和加拿大的Hans U.Immer等分别于1973年至1981年报道了采用液相多肽合成法制备生长抑素的方法。在L.Moroder等和Hans U.Immer等报道的方法中，采用Z保护氨基酸进行缩肽反应，需多步骤进行H2/Pd反应，在实际操作中难度较大，且难以大批量制备。在US3862925中，采用氟化氢去保护基，工艺中试验条件和氟化氢的贮运等均难以实现。US3917578采用在14肽线肽合成后，需先形成二硫键环，然后去保护基的方法，使二硫键环形成位阻收率降低。因此这些报道均难以被选作大批量制备生长抑素的方法。

美国专利US4337194报道的合成路线较适合于工业化大批量生产，但该液相法存在反应步骤多，路线冗长、中间体不易纯化分离，实际操作中溶剂蒸除难度较大、试剂和所用氨基酸侧链保护基的来源和制备难度较大，使成本优势降低，难以适合于大批量生产等诸多缺点。

因此，最适合的制备生长抑素的方法是固相多肽合成法。固相多肽合成法具有成本低、操作方便、反应周期短、环境友好等诸多优点。现有的固相多肽合成专利主要集中在使用Wang Resin或2-氯树脂为起始原料，进行逐步固相偶联或片段，然后使用裂解试剂进行裂解，再进行氧化、纯化等。然而，在上述固相多肽合成方法中均采用经典裂解液配比来配制裂解液，从而完成对生长抑素的合成，如CN 1508152A、CN 1552728A和CN 1923851A等，很少有关于改进裂解液，进而有效提高氧化反应收率的报道。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，提供了一种用于肽树脂的裂解液及其在固相裂解合成生长抑素中的应用，通过采用该裂解液，有效提高了氧化反应的收率。

为此，本发明一方面提供了一种用于肽树脂的裂解液，其由以下体积百分比的组分组成：三氟乙酸（TFA）85%～90%，1,2-乙二硫醇（EDT）0%～10%，水0%～10%，苯甲醚（PhOMe）0%～10%，其中组分EDT、水和PhOMe中至少两个不同时为0。