[发明专利]替卡格雷中间体的改进制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学和药学领域，具体涉及一种用于制备抗凝血药物替卡格雷的中间体4,6-二卤-2-（丙硫基）嘧啶-5-胺的制备方法，以及该中间体用于制备替卡格雷的应用。

背景技术

替卡格雷（Ticagrelor，曾用代号：AZD6140，ARC126532)，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇，分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，CAS号：274693-27-5，具有如下式Ⅰ所示的化学结构：

替卡格雷是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞（VSMC）上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效减少急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST段心肌梗塞、ST段心肌梗塞）患者的血栓性心血管事件的发生率。因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。本品由阿斯利康（AstraZeneca）开发，商品名为Brilinta，2010年12月在欧盟首次获得上市批准，次年2月和8月又分别在英国和美国获准上市批准，到目前为止该药在全球40多个国家被批准上市。本品临床疗效明显，安全性良好，是抗凝血药物中的一个佼佼者。

专利CN1334816A、CN1432017A、CN102149716A、CN102659815A、CN102675321A、CN102731467A、WO2011017108A2或WO2012138981A2等公开了替卡格雷的多种合成路线。其中以下合成路线具有原料易得，收率较高等优势。

上述路线中的关键原料之一为化合物Ⅵ，其一般是按以下路线制备：

该路线是以4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶为原料，经硝化得到化合物Ⅸ，再经氯代得到化合物Ⅷ，化合物Ⅷ经还原得到化合物Ⅵ，其中化合物Ⅸ的氯代制备化合物Ⅷ是该路线的关键步骤，已有多篇文献对该步工艺进行了研究。

专利CN1068574A、CN1195353A、CN1334816A、CN1270590A等公开的化合物Ⅷ的制备方法为：化合物Ⅸ与10-20当量的三氯氧磷在N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺存在下回流反应，反应完成后经醚萃取，然后有机相经干燥、浓缩，纯化得化合物Ⅷ，收率从60%到80%不等。

专利WO2011101740A1中公开的化合物Ⅷ的制备方法为：化合物Ⅸ与3-5当量的三氯氧磷在二异丙基乙基胺的存在下回流反应（或者加入甲苯做溶剂），反应完经后处理得化合物Ⅷ。

上述制备方法均使用了价格较贵、毒性较大的叔胺作缚酸剂，如N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺或N,N-二异丙基乙基胺；同时，氯化剂剧毒品三氯氧磷的用量较大，是理论用量的3倍以上。这些在环境保护、三废处理、生产成本等方面均存在不利影响。

另外，IP.comJournal(2011),11(3A),8.中公开了4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶（Ⅷ-1）的制备方法，该方法是将4当量的三溴氧磷加热至熔融，然后分批加入5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4,6-二醇（Ⅸ）反应。反应完成后，用冰水破坏多余的三溴氧磷，叔丁基甲基醚萃取，干燥，浓缩，柱层析得产物，收率32%（柱层析纯度98.2%）。该方法操作麻烦，溴化试剂用量较多，产品收率低，而且需要柱层析来纯化。

若参照化合物Ⅷ还原成化合物Ⅵ的方法，将4,6-二溴-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶（Ⅷ-1）还原制得4,6-二溴-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺（Ⅵ-1），可为制备替卡格雷I提供新的技术方案。

针对上述制备方法的不足，我们进行了工艺优化和改进，惊喜的发现用相转移试剂替代叔胺，不仅可以减少卤化试剂的用量，减少有毒物质的排放和处理；而且所得产品的收率高、纯度好，是一种更经济、更绿色、更适合工业应用的制备方法。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种制备4,6-二卤-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶（Ⅷ-2）的改进方法，该方法更经济、更绿色、更适合工业应用。