[发明专利]一种A-803467关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及Nav1.8选择性阻滞剂型工具药物A-803467的关键中间体5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸的制备方法，属有机合成技术领域。

背景技术

A-803467是雅培公司2008年开发的一种呋喃甲酰类小分子Nav1.8选择性阻滞剂，是研究基于钠通道阻滞作用药物的工具药物，尤其在神经病理性疼痛药物研究方面有着重要的用途，在多个急性和慢性疼痛模型中有着显著的镇痛效果而较少产生脱靶效应。该化合物目前已商品化，国内无生产，国外进口品价格昂贵。

 

5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸是A-803467制备的关键中间体，也广泛应用于各种创新药物研发和农药研究中，如基于Ca²⁺诱导的线粒体通透性转换(MPT)抑制作用的血管功能障碍药物研究、基于甲硫氨酸氨基肽酶（METAP）抑制作用的抗菌抗真菌和抗肿瘤药物研究、基于前列腺素EP₂受体激动作用的药物研究、基于克氏锥虫半胱氨酸蛋白酶抑制作用的抗锥体虫化疗药物研究和基于几丁质合成抑制作用的杀虫剂研究。其英文名为5-(4-chlorophenyl)-2-furancarboxylic acid。结构式为：

有关5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸合成方法的文献报道有十余篇，按照所用原料不同，可以分为两类合成方法。

第一类合成方法，以芳基硼酸和氯、溴代芳烃为原料，在四(三苯基膦)钯、醋酸钯或其他钯配合物催化下，发生Suzuki偶联反应，生成5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸。杂志Bioorganic & Medicinal Chemistry（2012, 20(21): 6384-6393）和中国药物化学杂志（2002, 12(4): 200-204）、专利JP 2009298727和WO 2005080367均采用该法。其典型的反应式为：

这类反应制备5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸的收率为22-77%，反应存在着诸多缺陷：所用原料国内市场多没有生产，进口品价格昂贵；钯配合物类催化剂价格较贵；反应过程体系中微量的氧会使钯催化剂失活，需采用N₂或Ar保护使体系严格无氧，使得反应条件苛刻难以控制。因此，该法难以用于5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸的大规模制备。

第二类合成方法，以对氯苯胺、呋喃甲酸为原料，经重氮化反应、Meerwein缩合反应制备5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸。其典型的反应式为：

该法为通用的反应方法，即首先在反应温度为0-5℃，NaNO₂/HCl存在下，发生重氮化反应生成重氮盐，然后，生成的重氮盐与2-呋喃甲酸以丙酮为反应溶剂， CuCl₂为催化剂，反应温度为25-30℃，反应时间为3小时，发生Meerwein缩合反应制得5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸。杂志Molecules（2010, 15: 4267-4282）、应用化学（2008, 25(5): 552-555）、有机化学（2007, 27(10):  1300-1304）、化学通报（2006, 69(9): 668-673）、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005, 15(24): 5386-5391) 、Journal of the Chemical Society（1961, 2576-2578）和专利US 20110257365均采用这个实验过程制备5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸，文献报道的收率为20-60%。该方法具有所用原料廉价易得，反应时间短，反应条件温和的优点，具有进一步优化的价值，但也存在着重氮盐易分解、反应收率通常较低的不足之处，即因原子利用率低而有待改进现有反应过程。