[发明专利]一种米拉贝隆新的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种米拉贝隆新的合成方法，属于化学药物合成技术领域。

背景技术

米拉贝隆（Myrbetriq、Mirabegron），是美国食品药品管理局（FDA）于2012年6月28日批准并用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症（OAB）的药物。

米拉贝隆的英文名：2-Amino-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]ethyl]phenyl]-4-thiazoleacetamide，化学结构式为：

现有技术中对于米拉贝隆的合成方法主要有以下几种：

如欧洲发明专利（公开号：EP1440969）与欧洲发明专利（公开号：EP1559427）涉及米拉贝隆的合成方法，所述方法的合成路线如下：

然而，上述合成方法存在以下问题：

一、该两种合成方法同时使用了价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃溶液、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、钯炭，且1,3-二甲基-2-咪唑啉酮与甲硼烷-四氢呋喃溶液不易回收套用，导致原料与后处理成本增加，不利于工业化大规模生产。

二、该两种合成方法的第一步需用有毒性的甲苯为溶剂进行重结晶；第二步使用的甲硼烷-四氢呋喃溶液常温下为液体，有恶臭，对湿敏感，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形成爆炸性过氧化物，且对眼睛、呼吸系统、皮肤有刺激，对操作人员和生态环境都不利。

三、该两种合成方法第一步反应完毕后反应液需经过水洗、酸洗、碱洗，盐水洗涤，重结晶才能得到纯品，后处理步骤繁琐且容易产生大量三废，同时大量使用了成本高、难以除去的高沸点（沸点为224-226°C）的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮试剂，故该合成方法收率低。

发明内容

本发明针对现有技术所存在的缺陷，提供一种新的成本低，产品收率高，安全简便的米拉贝隆合成方法，使该米拉贝隆新的合成方法适合大规模工业化生产。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种米拉贝隆新的合成方法，该方法包括以下步骤：

a、氨基保护：以2-氨基噻唑-4-乙酸为原料，将其与氨基保护剂在溶剂中反应，得到米拉贝隆中间产物A。

b、缩合反应：将上述制得的米拉贝隆中间产物A在缩合剂与缚酸剂的作用下与4-氨基苯乙醇进行缩合反应，得到米拉贝隆中间产物B。

c、氧化反应：将上述制得的米拉贝隆中间产物B加入至溶剂中与氧化剂进行氧化反应，制得米拉贝隆中间产物C。

d、还原胺化同时脱保护基：将上述制得的米拉贝隆中间产物C在还原剂的作用下与（R）-2-氨基-1-苯乙醇反应，同时脱去米拉贝隆中间产物C上的保护基，得到米拉贝隆。

本发明经过长期大量的实验研究发现，将价廉易得的2-氨基噻唑-4-乙酸为原料先在溶剂中进行氨基保护避免2-氨基噻唑-4-乙酸在缩合剂的存在下自身发生缩合从而导致收率降低。再经缩合反应后直接将反应液倒入碱水中，即有大量纯品析出，再选用具有特异性的氧化剂进行氧化反应，可高收率地得到米拉贝隆中间体C，而后还原胺化后脱去保护基的产品直接重结晶就可高收率地得到纯品。

在上述的米拉贝隆新的合成方法中，所述的步骤a具体包括如下步骤：将2-氨基噻唑-4-乙酸溶于溶剂，并在该溶剂中加入氨基保护剂形成反应液，搅拌使2-氨基噻唑-4-乙酸与氨基保护剂反应完全，待反应完全后将反应液浓缩、重结晶得米拉贝隆中间产物A。

作为优选，在步骤a中，所述的氨基保护剂为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、烷基类氨基保护基中的一种或多种。

其中，所述的烷氧羰基类氨基保护基为苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基中的一种或多种。

所述的酰基类氨基保护基为邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa）、邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基中的一种或多种。

所述的烷基类氨基保护基为三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)中的一种或多种。

进一步优选，在步骤a中，所述的氨基保护剂为二叔丁基二碳酸酯。该氨基保护基位阻适中，易于脱保护，在反应中引入和脱去简便，产品的收率高，且在该反应中不会生成副产物。