[发明专利]一种喹噁啉-2-羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及一种喹噁啉-2-羧酸(QCA)的化学合成方法。

背景技术

卡巴氧属于喹噁啉-1，4-二氧化物类药物，是美国辉瑞公司于二十世纪七十年代合成的广谱抗菌药。在欧盟，北美等许多国家作为抗菌促生长剂曾经广泛应用于畜、禽、水产养殖中。近年来对卡巴氧毒理学研究表明，卡巴氧及其脱一氧和脱二氧代谢物具有较强的毒性作用，主要表现为致癌、致突变作用、繁殖毒性和肝脏毒性等(et al，1993：Yoshimura etal，1981；Scheutwinkel-Reich et al，1984)。鉴于此，欧盟于1999年禁止卡巴氧及喹乙醇用于动物抗菌促生长，即使在美国也对卡巴氧和喹乙醇的使用做出了严格规定。我国农业部明确规定禁用兽药目录中即包括喹噁啉类药物卡巴氧。喹噁啉-2-羧酸为卡巴氧的代谢物之一，目前被规定为卡巴氧残留标识物(见JECFA第36届会议(1991))。

为保障食品安全，保证我国动物性食品的正常贸易往来，农业部及国家出入境检验检疫局陆续制定了动物源食品中3-甲基喹噁啉-2-羧酸和喹噁啉-2-羧酸残留检测标准(GB/T20746-2006，牛、猪的肝脏和肌肉中卡巴氧和喹乙醇及代谢物残留量的测定液相色谱-串联质谱法；农业部06年第781-3，动物源食品中3-甲基喹噁啉-2-羧酸和喹噁啉-2-羧酸残留量的测定高效液相色谱法；农业部236号公告[2003]动物源食品中卡巴氧标示残留物检测方法)。这些标准的制订为动物性食品中喹噁啉-2-羧酸的检测提供了技术支持，但是一直以来国家标准物质中心及兽药监察所没有喹噁啉-2-羧酸(QCA)标准品，而大多采用Sigma公司提供的高纯度化合物作为对照品用于残留检测，所以合成出喹噁啉-2-羧酸(QCA)并进一步制成合格的标准物质成为当务之急。

目前关于喹噁啉-2-羧酸合成的文献报道如下：

1)美国辉瑞公司Wong，John W.等采用Pseudomonas putida(ATCC33015)，生物转化2-甲基喹噁啉合成喹噁啉-2-甲酸(Wong，John W.et al.Biocatalytic oxidation of 2-methylquinoxaline to 2-quinoxalinecarboxylic acid，Organic Process Research & Development，6(4)，477-481；2002)。

该方法采用生物发酵方法合成QCA，避免用到有毒有害化学试剂且产率较高，但是采用的菌种Pseudomonas putida(ATCC33015)来源困难价格高且培养条件苛刻，普通条件下难以实现放大生产。

2)Harms，Arthur E.等以2-甲基喹噁啉为原料，经过与苯甲醛缩合后采用高锰酸钾氧化得到目标产物QCA(Harms，Arthur E.An Efficient Synthesis of 2-Quinoxalinecarboxylic Acid.Organic Process Research & Development，8(4)，666-669；2004)。该方法通过采用高锰酸钾对中间体的碳碳双键氧化而得到羧酸，不失为一种可行的办法，但是需要用到苯甲醛缩合得到中间体2-苯乙烯喹噁啉，明显的增加了反应步骤，导致最后总产率较低。

3)Kepez，Mustafa等报道以2，3-二甲基喹噁啉为原料，采用二氧化硒氧化一步反应得到目标产物QCA(Kepez，Mustafa.Oxidation of 2，3-dimethylquinoxaline and 2，4-dimethylquinazoline with selenium dioxide.Monatshefte fuer Chemie，120(2)，127-30；1989)。该方法在二甲苯做溶剂，以二氧化硒在高温下将喹噁啉环上两个甲基氧化成羧基，同时脱羧生成目标产物QCA，方法较为简便，但是反应条件要求高且产率太低。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种供检测卡巴氧残留检测用的标准品喹噁啉-2-羧酸的化学合成方法，该方法原料易得、操作简便。

实现本发明的总体技术路线是：

本发明以邻苯二胺与丙酮醛进行缩合，即得中间产物2-甲基喹噁啉，将生成的中间体2-甲基喹噁啉再与二氧化硒进行氧化反应，即生成喹噁啉-2-甲醛；此后将得到的喹噁啉-2-甲醛用酸性高锰酸钾进一步氧化，即得目标产物喹噁啉-2-羧酸。