[发明专利]一种抗肿瘤药物活性中间体-喜树碱的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及可用作抗肿瘤药物盐酸伊立替康及各种功能性药物喜树碱类衍生物的中间体-喜树碱的新型合成方法。

背景技术

1966年美国科学家Wall和Wani等人首次从我国特有的珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中分离出(20S)-喜树碱(S-CPT)。其后，通过各种分析技术鉴定了S-CPT的结构，确定其分子具有独特的五环结构和20S手性中心(Figure1)。

Figure1(20S)-喜树碱的结构式

由于喜树碱在水中及其它生理相容性溶剂中的溶解度极差，在临床应用中最先使用的是喜树碱的可溶性钠盐，但是其抗肿瘤效果明显降低，且该可溶性钠盐在临床治疗的过程中对人体会产生一些不可预知的比较严重的生物毒性，包括出血性膀胱炎，骨髓中毒性，导致临床试验的暂时中止。直到1985年，美国霍普金斯大学Hsiang教授首先发现，作为一种新的天然药物，喜树碱喜树碱类药物通过作用于拓扑异构酶(TopoI)而抑制DNA的复制和转录的独特抗肿瘤机制，(20S)-喜树碱类化合物再次激起了人们的研究兴趣。

目前用于临床治疗的抗癌药物伊立替康(Irinotecan)与拓扑替康(Topotecan)(Figure2)就是以喜树碱作为先导化合物发展而来的衍生结构；此外还有一些喜树碱的衍生物正处于临床研究的各个阶段。

Figure2拓扑替康与伊立替康的结构式

目前，各种药物生产需要的喜树碱主要依赖于天然S-CPT半合成获得，而作为国家二级保护植物品种的喜树也日渐短缺枯竭，且提取时污染严重。近来关于S-CPT的全合成报道层出不穷，但其合成方法往往存在着效率低，路线长，费用高等缺陷。

如Figure1所示，S-CPT分子具有独特的五环结构和20S手性中心，其中A/B环为喹啉环，而D/E环为喜树碱具有抗肿瘤药效的重要结构。

发明内容

本发明的目的是提供一种作为抗肿瘤药物盐酸伊立替康及各种药物功能性喜树碱衍生物的中间体--喜树碱的新型合成方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种喜树碱的新型合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

优选的，步骤(1)中，化合物1与DMF/POCl₃反应时，滴加温度为0-5℃，反应温度为80-90℃，反应时间为8-10h。

步骤(2)中，化合物2与THF/NaBH₄反应时，优选的，反应温度为0-5℃，反应时间为3-5h。

步骤(3)中，化合物3与TsCl在THF/Et₃N反应时，优选的，反应温度为室温，反应时间为12-24h。

步骤(4)中，化合物5在THF/NaBH₄/I₂体系中反应时，优选的，滴加温度为0-2℃，反应温度为60-70℃，反应时间为12-16h。

步骤(5)中，反应条件同步骤(3)。

步骤(6)中，化合物7在t-BuLi/Et₂O体系中反应时，优选的，滴加温度为-50℃，反应温度为室温，反应时间为6-8h。

优选的，步骤(7)中，化合物8在3N HCl条件下回流，得到化合物9，反应时间为10-12h。

优选的，步骤(8)中，化合物4与化合物9在t-BuOK/DME作用下，滴加温度为室温，后升温回流，反应时间为12-16h。

优选的，步骤(9)中，化合物10与(Ph₃P)₂Pd(OAc)₂/KOAc/CH₃CN反应温度为100-120℃，反应时间为12-15h。

由于采用上述技术方案，本发明从简单的商业化原料出发，用常用的试剂和简便的操作，以较短的路线高效的完成了喜树碱的全合成，因此，本发明具有路线短、效率高、费用低等优点。

具体实施方式

通过以下实施例可以更加明白的理解本发明，但是不能限制本发明的内容。

实施实例1