[发明专利]3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药合成化工技术领域，具体涉及一种3，3-二取代氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

3，3-二取代氧化吲哚衍生物是一类构建天然产物和合成药物的重要骨架结构。此结构广泛存在于天然生物碱中。例如，胶枝菌素C(gliocladin C)(Heterocycles，2004，63，1123)和来普生苷D(leptosin D)(J.Antibiot.1994，47，1242)含有此类骨架结构，对P-388淋巴细胞株有细胞毒作用。3，3-二取代氧化吲哚衍生物是重要的合成中间体，在合成许多抗肿瘤药物、抗生素等领域都有广泛的应用。另外，3，3-二取代氧化吲哚衍生物3位上的2-羟基酸酯，通过进一步的优化和修饰，可以合成一系列具有重要生物活性的化合物。值得注意的是，对3，3-二取代氧化吲哚衍生物的细胞活性测试表明它们有非常好的抗癌活性，尤其是能显著地抑制P53与MDM2的相互作用，基于此，它们为抗癌药物的研发提供了新的思路。

因此，高效地合成此类化合物便具有十分重要的理论和经济价值。然而，在该骨架中，两个相邻的手性碳使得立体空间十分拥挤，羟基取代基又十分不稳定(Tetrahedron，1981，37，2045)，因而其合成难度很大。近年来，许多化学工作者开发了一系列不同的合成方法，例如：在合成胶枝菌素C(Gliocladin C)时，Overman采用了Mukiyama-Aldol反应，将靛红原料预先转化成烯醇硅醚，方能接受亲电试剂醛的进攻，得到此类骨架(Org.Lett.，2007，9，339)。Trost小组采用3-位吲哚取代的氧化靛红，在钯催化下发生和联烯的偶联反应，同样得到了类似的骨架(J.Am.Chem.Soc.2011，133，20611)，而Gong则是用3，3-羟基，吲哚双取代的氧化靛红为原料，在有机小分子催化下和带有α-质子的醛类化合物发生反应，才得以完成此类骨架结构的构建(Chem.--Eur.J.2013，19，3319)。上述方法均需要预先将3-位氧化吲哚和3’-位吲哚预先连接，方能进一步发生反应，步骤经济性不高，同时烯醇硅醚等试剂制备成本高，对空气较为敏感，后处理麻烦，从而限制了大规模的工业化生产。可以说，由于3，3-二取代氧化吲哚衍生物自身结构的特殊性和复杂性，高效的合成此类化合物仍然是有机合成化学家们面临的难题和挑战。因此，探索及发展一种成本低、步骤经济、收率高、反应条件温和、选择性好、底物适用性广、后处理简单、操作安全的合成方法就显的十分重要和迫切。

发明内容

本发明克服现有技术存在的问题，首次创新地提出了一种新的3，3-二取代氧化吲哚衍生物。本发明还公开一种成本低、收率高、反应条件温和、选择性好、底物适用范围广、操作简单安全的化学合成方法，一步合成了新的具有两个相邻手性中心和抗癌活性的3，3-二取代氧化吲哚衍生物。本发明的多组分反应具有步骤经济性高、原子经济性强、选择性强、收率性高和易操作性等特点。

本发明公开的3，3-二取代氧化吲哚衍生物，其结构如以下式(I)所示：

式(I)；

其中，R₁为苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、邻氟苄基、间氯苄基、间溴苄基、间氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对氟苄基、邻甲氧基苄基、间甲氧基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等；R₂为苄基、邻氯苄基、邻溴苄基、邻氟苄基、间氯苄基、间溴苄基、间氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对氟苄基、邻甲氧基苄基、间甲氧基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等；R₃为卤原子、烷基(甲基，乙基，异丙基等)、烷氧基(甲氧基，乙氧基，叔丁氧基等)、三氯乙基、三氯甲基等；R₄为卤原子、烷基(甲基，乙基，异丙基等)、烷氧基(甲氧基，乙氧基，叔丁氧基等)、三氯乙基、三氯甲基等；R₅为烷基(甲基，乙基，丙级，异丙基，叔丁基等)等。

本发明公开的3，3-二取代氧化吲哚衍生物包含3-(3’-吲哚)取代氧化吲哚骨架，该类骨架是众多吲哚类天然生物碱的核心单元，也是许多活性药物分子的骨架片段，因此具有非常广泛的合成应用基础。本发明为首次实现3位同时带有3’-吲哚和2-羟基-乙酯双取代的氧化吲哚类化合物的合成，无相似文献或发明能达到同样目的。