[发明专利]L-（S）-甘油醛缩丙酮的制备方法及其在达芦那韦侧链合成中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性医药中间体L-（S）-甘油醛缩丙酮的制备方法及其在达芦那韦侧链合成中的应用。 

背景技术

达芦那韦商品名为prezista，是强生公司研发的一种非肽类HIV蛋白酶抑制剂，2006年美国FDA批准上市，2007年在欧盟27个成员国上市，主要适用于感染艾滋病病毒的成年人，其结构式如下： 

综合文献报道（WO2005063770，J.Med.Chem.48:1813-1822），达芦那韦的合成路线如下： 

如上述合成路线所述，达芦那韦由侧链（（3R，3aS，6aR）-六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3- 醇）以及主环N-异丁基-N-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-4-氨基苯磺酰胺通过碳酸酯链接合成，其中两个关键物料侧链和主环的化学结构如下： 

侧链：（3R，3aS，6aR）-六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇 （简称TM）   

主环：N-异丁基-N-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-4-氨基苯磺酰胺 

其中侧链（3R，3aS，6aR）-六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇是抗艾滋病药物达芦那韦结构中的一个重要药效学部分，也是制备达芦那韦的关键化合物。综合文献报道（Tetrahedron Lett, 36 : 505-508 , J.Med.Chem.1996 , 39 (17) , J.org.Chem,69:7822-7829，Organic Letters 2005,7（26）），目前合成该化合物合成主要有如下几条路线。 

综合分析上述合成路线，路线一，二中都用到臭氧，工业应用不易实现，且路线二用到二异丙基氨基锂，需提供-78℃低温反应，工业化不易实现该低温条件；合成路线三步骤较长，且其中有涉及微波反应的步骤，工业化应用也受到局限。路线四以L-（s）-甘油醛缩丙酮为手性起始原料，经过Horner-Wadsworth-Emmons反应，不对称Michael加成，还原，环化共6步反应制备得到达芦那韦侧链六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，总收率为34%，该路线反应条件较前几条合成路线温和，原料易得，克服了前述路线的诸多缺陷，能够实现工业化生产需求。 

上述路线四中的关键手性起始原料为L-（s）-甘油醛缩丙酮，合成L-（s）-甘油醛缩丙酮通常采用的方法是以含有手性原子的物质为原料，经过一系列化学反应并保留其手性碳原子而获得，经过详细的文献调研，总结合成L-（s）-甘油醛缩丙酮主要有以下路线： 

路线1：专利CN200310104157中以维生素C为手性起始原料，经高压加氢制备古龙酸内酯，再由2,2-二甲氧基丙烷保护邻二羟基得到古龙酸内酯缩丙酮，再经两当量高碘酸钾氧化生成L-（S）-甘油醛缩丙酮。该路线所用催化剂钯碳，以及氧化剂高碘酸钠都较为昂贵，成本较高。 

路线2： 以L-(S)-甘露醇为起始原料，先制备1,2:5,6-二丙叉-L-甘露醇，再用高碘酸钠氧化生成L-甘油醛缩丙酮。该路线起始原料L-(S)-甘露醇为非天然物质，来源有限且价格昂贵，不适宜于工业化生成。 

路线3： 专利EP-A-0143973中同样以维生素C为手性起始原料，先制备维生素C缩丙酮，然后维生素C缩丙酮由双氧水一级氧化得到3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙，3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙再采用次氯酸钠或次氯酸钙氧化生成L-（S）-甘油醛缩丙酮。本发明人在重复该专利方法时发现，在第3步反应中将无机酸以及次氯酸钠盐水溶液加至3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的水溶液中以促使反应发生，但此过程中很难控制反应液的PH值，而反应液的PH值对L-（S）-甘油醛缩丙酮的收率以及纯度至关重要；其次次氯酸或次氯酸盐离子酸性溶液极不稳定容易放出危险性的氯气，生产环境恶劣，环境污染严重；并且反应体系溶剂为水，体积较大，后处理从水中萃取L-（S）-甘油醛缩丙酮，由于L-（S）-甘油醛缩丙酮其水溶解性较高，耗用溶剂量大，且很难萃取完全，致使产品收率低。专利CN200480029141中对次氯酸钠氧化条件做了进一步的修饰，但也未能很好的改善上述问题。 

发明目的及内容