[发明专利]一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法

权利要求书

1.一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，包括如下步骤：

(1)以间羟基苯甲醛(化合物1)为起始原料，与R-叔丁基亚磺酰胺反应生成(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(化合物2)；

(2)使(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺与甲基格氏试剂发生加成反应，生成具有光学活性的(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物3)；

(3)使(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物3)依次经水解，与甲醛进行Eschweiler-Clarke反应合成中间体(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(化合物5)；

(4)使(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(化合物5)与甲乙氨基甲酰氯进行酯化，得到N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯(即(S)-卡巴拉汀(化合物6))。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)的反应中，间羟基苯甲醛(1)与叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1∶1～2∶1。

3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，步骤(1)的反应在脱水剂存在下进行。

4.根据权利要求1～3任一项的方法，其特征在于，步骤(2)中使用的甲基格式试剂为甲基溴化镁。

5.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)与甲基溴化镁格氏试剂的摩尔比为1∶1～1∶10。

6.根据权利要求1～5任一项的方法，其特征在于，在步骤(3)中，化合物3的水解反应中使用无机酸。

7.根据权利要求6的方法，其特征在于，所述无机酸为盐酸、稀硫酸和/或稀磷酸。

8.根据权利要求1～7任一项的方法，其特征在于，在步骤(3)的Eschweiler-Clarke反应中，使(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)与甲酸和甲醛在密闭反应体系中反应。

9.根据权利要求1～8任一项的方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应在无机碱存在下进行。

10.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述无机碱为无水碳酸钾、无水碳酸钠和/或碳酸氢钠。

11.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)的合成

在氮气保护下，将间羟基苯甲醛(1)和R-叔丁基亚磺酰胺溶于二氯甲烷中，所述间羟基苯甲醛(1)与叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1∶1～2∶1；再加入无水硫酸铜，所述叔丁基亚磺酰胺与无水硫酸铜的摩尔比为1∶2～1∶6，室温搅拌反应24～50h；得(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)；

(2)(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)的合成

氮气保护下，将甲基溴化镁在滴加到(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)的四氢呋喃溶液中，所述(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)与甲基溴化镁格氏试剂的摩尔比为1∶1～1∶10，进行反应，得(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)；

(3a)(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)的合成

将盐酸加到(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)的甲醇溶液中，所述(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)与盐酸的摩尔比为1∶1～1∶5；室温搅拌反应1～5h，得(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)；

(3b)(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)的合成

在(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)中加入甲酸和甲醛，密闭反应体系，所述(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)∶甲酸∶甲醛的摩尔比为1∶5∶10～1∶100∶500，进行反应，得(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)；

(4)N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀的合成

(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)的丙酮溶液中加入甲乙氨基甲酰氯和无水碳酸钾，所述(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)∶甲乙氨基甲酰氯∶无水碳酸钾的摩尔比为1∶1∶2～1∶2∶5，在搅拌下进行反应，得N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀(6)。